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Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: FDA limita el uso de tabletas orales de Nizoral (ketoconazol) debido a lesiones potencialmente fatales al hígado y riesgo de interacción con medicamentos y problemas de las glándulas suprarrenales

Please see the updated FDA Drug Safety Communication issued on May 19, 2016.


Anuncio de seguridad

El 26 de julio, 2013, La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) está tomando varias medidas relacionadas con las tabletas orales de Nizoral (ketoconazol), entre ellas limitar el uso del medicamento, advertir que puede causar lesiones severas al hígado y problemas de las glándulas suprarrenales, y advertir que puede producir interacciones dañinas con otros medicamentos. La FDA ha aprobado cambios en la etiqueta y agregado una nueva Guía sobre el Medicamento para tratar estos asuntos de seguridad. Como resultado, las tabletas orales de Nizoral no deben ser la primera opción de tratamiento para ninguna infección fúngica. Se debe usar Nizoral para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidas como micosis endémicas, solamente cuando no haya ni se toleren tratamientos antifúngicos alternativos.

Las formulaciones tópicas de Nizoral no se han vinculado con daño al hígado, problemas suprarrenales ni interacciones con medicamentos. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y gelatinas que se aplican a la piel, a diferencia de las tabletas de Nizoral, que se toman oralmente.

Daño al hígado (Hepatotoxicidad)
Las tabletas de Nizoral pueden causar daño al hígado, lo que puede llevar a trasplantes de hígado o la muerte. La FDA ha modificado la Advertencia dentro de la caja, agregando una firme recomendación contra su uso (contraindicación) en pacientes con enfermedades del hígado, y ha incluido nuevas recomendaciones para la evaluación y control de hepatotoxicidad en los pacientes (ver secciones de Información adicional). Ha habido daño severo al hígado en pacientes que recibieron altas dosis de Nizoral por periodos breves, como también quienes recibieron una dosis baja por periodos prolongados. Algunos de estos pacientes no tenían riesgos obvios de enfermedades del hígado. Las lesiones al hígado a veces son reversibles tras dejar de tomar el medicamento, pero no siempre es posible revertir el daño.

Problemas con las glándulas suprarrenales (Insuficiencia suprarrenal)
Las tabletas de Nizoral pueden causar insuficiencia suprarrenal al disminuir la producción por el organismo de hormonas denominadas corticosteroides. Los corticosteroides son producidos por las glándulas suprarrenales, que son las pequeñas glándulas ubicadas encima de cada riñón. Los corticosteroides afectan el equilibrio de agua, sales y minerales (electrolitos) en el cuerpo. Los profesionales de la salud deben vigilar la función suprarrenal de los pacientes que toman tabletas de Nizoral y que tienen problemas suprarrenales, o en pacientes que pasan por un periodo prolongado de estrés, como por ejemplo quienes han tenido una cirugía mayor o han estado bajo cuidado intensivo en el hospital.

Interacciones con medicamentos
Las tabletas de Nizoral pueden interactuar con otros medicamentos que el paciente esté tomando y pueden producir resultados graves que pueden poner la vida en peligro, como problemas con el ritmo cardiaco. Se deben evaluar todos los medicamentos que el paciente esté tomando en caso de posible interacción con las tabletas de Nizoral.

En resumen, se ha actualizado la etiqueta del medicamento Nizoral para incluir la siguiente información to label when approved at URL:

  • La limitación del uso de tabletas de Nizoral al eliminar las indicaciones en que el riesgo es mayor que los beneficios. Ya no se indica el uso de tabletas de ketoconazol en infecciones producidas por Cándida y dermatofitos. Solo se debe usar las tabletas de Nizoral cuando otros medicamentos antifúngicos no estén disponibles o el paciente no los tolere. (Secciones de Advertencia en la caja, Advertencias, Precauciones e Indicaciones y Uso)
  • Se indican las tabletas Nizoral solamente para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas: blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, cromomicosis y paracoccidioidomicosis en pacientes en los que han fallado otros tratamientos o que no toleran otros tratamientos (Sección de Indicaciones y uso).
  • No se indican las tabletas de Nizoral para el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel o uñas.
  • Una nueva contraindicación es que no se deben usar las tabletas de Nizoral en pacientes con enfermedades hepáticas agudas o crónicas (Sección de Contraindicaciones).
  • Información actualizada sobre riesgos de lesiones al hígado o hepatotoxicidad, con nuevas recomendaciones para evaluación y control (Secciones de Advertencia en la caja, Advertencias y Precauciones).
  • Información actualizada sobre interacciones entre medicamentos (Sección de Precauciones).
  • Una advertencia sobre la insuficiencia suprarrenal con recomendaciones para el control de grupos de riesgo (Sección de Advertencias).

La FDA también ha aprobado una nueva Guía sobre el Medicamento para pacientes que contiene información sobre riesgos potenciales relacionados con las tabletas de Nizoral, la cual se debe entregar con cada receta para el medicamento.

La FDA continuará evaluando la seguridad de las tabletas de Nizoral y le trasmitirá al público cualquier información adicional que esté disponible.

Datos sobre las tabletas de Nizoral (ketoconazol)
  • Medicamento antifúngico indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas cuando no hay alternativas o estas no se toleran: blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, cromomicosis y paracoccidioidomicosis. No se deben usar las tabletas de Nizoral para meningitis fúngica porque no penetra bien en el líquido cefalorraquídeo.
  • Durante el 2012, se dispensaron aproximadamente 5,2 millones de recetas de ketoconazol, 609.000 (12%) de las cuales fueron para la formulación en tableta.1
  • El diagnóstico más común relacionado con el uso de tabletas orales de ketoconazol en entornos ambulatorios en años recientes, incluyó infecciones fúngicas superficiales de la piel y uñas, según lo reportaron médicos que trabajan en consultorios.2
Referencias
1. IMS Health, Vector One®: National. Información extraída en junio 2013.
2. Encuity Research, LLC., Treatment Answers™. Información extraída en junio 2012.
3. García Rodríguez, Duque A, Castellsaque J, et al., A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999 Dec.; 48(6):847-852.
Información adicional para pacientes
  • Las tabletas de Nizoral pueden causar problemas del hígado, lo que incluye muerte o fallo hepático (del hígado) con peligro de muerte.
  • Las tabletas de Nizoral pueden causar problemas con la producción usual de hormonas corticosteroides y pueden interactuar negativamente con otros medicamentos.
  • Comuníquese con su profesional de la salud de inmediato si toma tabletas de Nizoral y tiene cualquiera de estos indicios y síntomas de problemas del hígado:
    • Pérdida de apetito, náusea, vómito o malestar abdominal.
    • Fiebre, sentirse indispuesto o con cansancio inusual.
    • Piel y esclerótica (parte blanca de los ojos) amarillenta (ictericia).
    • Orina inusualmente oscura o heces claras.
    • Dolor o malestar en la parte derecha superior del abdomen, donde está ubicado el hígado.
  • Comuníquese con su profesional de la salud si está tomando tabletas de Nizoral para una infección que no pone en peligro la vida, o si no está seguro, o si tiene problemas hepáticos o suprarrenales.
  • Si además de las tabletas de Nizoral está tomando otros medicamentos, es importante que hable sobre estos medicamentos con profesionales de la salud, entre ellos el que lo recetó y su farmacéutico.
  • Es posible que su profesional de la salud ordene análisis de laboratorio para evaluar la función del hígado mientras toma las tabletas de Nizoral y ver si tiene indicios o síntomas de problemas hepáticos.
  • Mientras toma las tabletas de Nizoral, no tome bebidas alcohólicas, ni consuma drogas ni medicamentos (por ejemplo, paracetamol o acetaminofén), que pueden causar problemas hepáticos.
  • Lea detenidamente la Guía sobre el Medicamento para el paciente que viene con su receta de ketoconazol.
  • Dirija sus preguntas o inquietudes sobre las tabletas de Nizoral a su profesional de la salud.
  • Informe de cualquier efecto secundario que tenga a su profesional de la salud y al programa MedWatch de la FDA usando la información en la sección "Contáctenos" en la parte inferior de esta página.
Información adicional para profesionales de la salud
  • Se deben usar las tabletas de Nizoral solamente para el tratamiento de ciertas micosis que ponen en peligro la vida cuando los beneficios potenciales superan los riesgos y no hay opciones de tratamientos alternativos o estas no se toleran.
  • Es esencial que se reconozcan prontamente las lesiones hepáticas.
    • Evalúe el estado del hígado del paciente antes de que comience a tomar ketoconazol oral, y los análisis de laboratorio iniciales de referencia deben incluir alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa (AST), bilirrubina total, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina y cociente internacional normalizado (INR por sus siglas en inglés).
    • Mientras el paciente esté tomando ketoconazol oral, se debe controlar la ALT en suero semanalmente mientras dure el tratamiento. Si los valores de ALT aumentan a un nivel por encima del límite normal superior o 30 por ciento sobre el punto de referencia, o si el paciente tiene síntomas de función hepática anormal, se debe interrumpir el tratamiento con ketoconazol y se le debe hacer una serie completa de pruebas hepáticas. Se deben repetir las pruebas hepáticas para asegurar la normalización de los valores.
    • Se ha reportado hepatotoxicidad con el reinicio de ketoconazol oral.
  • No use las tabletas de Nizoral en pacientes con daño hepático subyacente.
  • Se deben evitar otros medicamentos hepatotóxicos y las bebidas alcohólicas mientras se toman las tabletas de Nizoral.
  • Examine todos los medicamentos concomitantes en busca de interacciones potenciales de medicamentos con las tabletas de Nizoral.
  • Se debe vigilar la función suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal o función suprarrenal comprometida, y en pacientes bajo estrés durante periodos prolongados (cirugía mayor, cuidados intensivos, etc.)
  • Informe de sucesos adversos con las tabletas de Nizoral al programa MedWatch de la FDA usando la información en la sección "Contáctenos" en la parte inferior de esta página.
Resumen de datos

La FDA realizó una evaluación integral de beneficios y riesgos sobre la seguridad y eficacia de las tabletas de Nizoral (ketoconazol) en el contexto de las indicaciones en la etiqueta del medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas, la que resultó en cambios en la etiqueta del medicamento.

Hepatotoxicidad
Se identificaron lesiones hepáticas severas como el principal elemento de toxicidad de las tabletas de Nizoral y se notó que no estaban relacionadas a la dosis, duración o indicación para el tratamiento. Al realizar la evaluación integral de beneficios y riesgos, un experto en hepatología de la FDA evaluó independientemente los informes de sucesos adversos espontáneos de lesión al hígado producida por ketoconazol, incluyendo muertes y trasplantes de hígado, tomados del Sistema de Reportaje de Eventos Adversos (AERS por sus siglas en inglés) de la FDA. El riesgo general de lesión hepática severa producida por ketoconazol parecía ser más alto que el relacionado con otros medicamentos antifúngicos del tipo azol evaluados en los estudios farmacoepidemiológicos.

Un estudio publicado en la Base de Datos de Investigación sobre la Medicina General del Reino Unidos (GPRD por sus siglas en inglés) indicó un riesgo de lesión hepática aguda (que se definió como pacientes con síntomas de trastornos del hígado: náusea, vómito, dolor abdominal, ictericia o una combinación de estos, que requirieron remisión a un especialista u hospitalización y que no tenían una historia de enfermedades hepáticas ni otras enfermedades crónicas en los 5 últimos años) de aproximadamente 1 de cada 500 pacientes, y un análisis de datos sobre trasplantes de hígado indica que la hepatotoxicidad de ketoconazol proporcionalmente fue causa de más trasplantes del hígado que la hepatotoxicidad de otros medicamentos antifúngicos.3 Sin embargo, en vista de varias limitaciones metodológicas, hubo incertidumbre al cuantificar cálculos precisos del riesgo de lesión hepática aguda con tabletas de Nizoral en comparación con otros antifúngicos orales de tipo azol a la venta.

Insuficiencia suprarrenal
Con su inhibición del sistema de isoenzimas del citocromo P450, el ketoconazol puede bloquear la producción de esteroides suprarrenales. Esto explica las anormalidades endocrinológicas de importancia clínica en algunos pacientes (particularmente cuando se administra una alta dosis del medicamento), incluyendo ginecomastia en hombres y anormalidades menstruales en mujeres.

Interacciones de medicamentos
Ketoconazol es uno de los más potentes inhibidores de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450. Ketoconazol disminuye la eliminación de otros medicamentos administrados simultáneamente que son metabolizados por CYP3A4 y puede resultar en una mayor concentración de fármacos en el plasma, lo que puede causar una predisposición en los pacientes a reacciones adversas potencialmente severas, incluida la prolongación de QT. Por lo tanto, se restringe o contraindica la administración simultánea de ketoconazol y algunos medicamentos en la etiqueta de medicamentos.

En conclusión, ketoconazol no debe ser la primera opción de tratamiento para ninguna infección fúngica. No se recomienda ketoconazol para el tratamiento de ningún tipo de candidiasis ni ninguna infección fúngica superficial. Se puede considerar ketoconazol en el tratamiento de micosis sistémicas que ponen en peligro la vida en pacientes para quienes no hay medicamentos antifúngicos alternativos o que no los toleran.

La FDA reconoce la importancia de proveer información relacionada a la seguridad de medicamentos en otros idiomas además del inglés. Haremos nuestro mejor esfuerzo para proveer versiones de nuestras comunicaciones de seguridad de medicamentos en español que sean precisas y oportunas. Sin embargo, de haber alguna discrepancia entre la versión en inglés y la versión en español, la versión en inglés debe ser considerada la versión oficial. Si usted tiene cualesquier pregunta o desea hacer algún comentario, favor de ponerse en contacto con Division of Drug Information en druginfo@fda.hhs.gov.

Información relacionada (en inglés)

 
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