El desarrollo de las vacunas – 101
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés), es la autoridad regulatoria que supervisa la seguridad, eficacia y calidad de las vacunas que se utilizan en los Estados Unidos.
Las vacunas se administran a millones de bebés, niños, adolescentes y adultos, para prevenir las enfermedades infecciosas. Y es fundamental que se demuestre que son seguras y eficaces. Las vacunas han evitado innumerables casos de enfermedad y discapacidad, y han salvado millones de vidas. Garantizar la seguridad y la eficacia de las vacunas es una de las principales prioridades de la FDA.
El Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER, por sus siglas en inglés) de la FDA, asegura que los rigurosos procesos científicos y regulatorios de la FDA sean seguidos por aquellos que desarrollan vacunas. El desarrollo de las vacunas es una ciencia compleja. La asesoría científica y regulatoria de la FDA a los fabricantes de vacunas, así como la evaluación de la FDA para determinar la seguridad y eficacia de las vacunas, se encuentran entre las más sólidas en el mundo.
Cómo funcionan las vacunas
Las vacunas funcionan imitando las bacterias o virus infecciosos que causan enfermedades. La vacunación estimula el sistema inmunológico del cuerpo para que desarrolle defensas contra las bacterias o virus infecciosos (organismo) sin causar la enfermedad. Las partes del organismo infeccioso que el sistema inmunológico reconoce son extrañas al cuerpo y se llaman antígenos. La vacunación expone el cuerpo a estos antígenos.
Algunas vacunas contienen versiones debilitadas de una bacteria o un virus, otras vacunas contienen sólo una parte de la bacteria o el virus. Algunas vacunas contienen sólo el material genético de una proteína específica y dirigen el cuerpo a producir una pequeña cantidad de esa proteína. El sistema inmunológico del cuerpo reacciona de forma defensiva una vez que detecta esta proteína.
Después de la vacunación, el sistema inmunológico está preparado para responder rápida y vigorosamente cuando el cuerpo se encuentra con el verdadero organismo que causa la enfermedad.
A continuación, se presenta el proceso que la FDA espera que sigan los fabricantes de vacunas para generar la información necesaria para evaluar la seguridad y eficacia de una vacuna para prevenir una enfermedad infecciosa:
Los científicos desarrollan un fundamento para una vacuna basado en cómo el organismo infeccioso causa la enfermedad. Luego los científicos llevan a cabo una investigación en el laboratorio para probar su idea de una vacuna que puede ser candidata; a veces esta prueba se realiza en animales. Esto se conoce como la Etapa de Investigación y Descubrimiento. Una vez que se considera que un hallazgo científico tiene aplicaciones prácticas, en el sentido de que puede ser factible desarrollar una vacuna candidata basada en ese hallazgo, la investigación continua.
Antes de que una vacuna pueda ser probada en las personas, una compañía o un investigador lleva a cabo investigaciones de laboratorio y pruebas adicionales en animales para obtener información sobre cómo funciona la vacuna, y si es probable que sea segura y funcione bien en los seres humanos. Estas pruebas se conocen como la fase preclínica.
Cuando la compañía o el investigador está listo para comenzar el estudio en los humanos, recopilan los resultados de sus pruebas de laboratorio y otras pruebas preclínicas, así como la información referente a la tecnología de fabricación y la calidad de la vacuna, y los presentan a la FDA en forma de una Solicitud de Investigación de un Nuevo Medicamento (IND, por sus siglas en inglés). La evaluación de la FDA incluye una evaluación de los datos preclínicos y una determinación de si estas pruebas fueron llevadas a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio. La FDA también lleva a cabo una evaluación del producto, para calidad y seguridad, y la tecnología de fabricación, para determinar si es razonablemente seguro para que las pruebas de la vacuna avancen en las personas. Los estudios realizados en personas se conocen como la etapa de Desarrollo Clínico, y típicamente cubren tres fases bajo la supervisión de la FDA.
Los estudios clínicos se llevan a cabo de acuerdo con los planes que reflejan la vasta experiencia de la FDA en el diseño de estudios clínicos - estos planes se llaman “protocolos”. Las vacunas destinadas a los niños se prueban generalmente primero en adultos, con un programa de desarrollo clínico escalonado para niños y bebés.
Las fases de los estudios pueden progresar secuencialmente, pero también es común que las fases de desarrollo se superpongan.
Fase 1 - Durante esta fase se hace hincapié en la seguridad y generalmente se incluyen entre 20 y 100 voluntarios que no han estado expuestos a la enfermedad que se está estudiando y que, por lo general, están sanos. Estos estudios se usan para determinar si hay reacciones adversas con el aumento de las dosis y, de ser posible, para obtener información anticipada sobre la eficacia de la vacuna para producir una respuesta inmunológica en las personas.
Fase 2 – Si no hay problemas de seguridad en los estudios de la fase 1, los estudios de la fase 2 incluyen más personas, en los que se prueban diversas dosis en cientos de personas con estados de salud típicamente variables y de diferentes grupos demográficos, en estudios controlados aleatorios. Estos estudios proporcionan información adicional sobre los efectos secundarios y los riesgos comunes a corto plazo, examinan la relación entre la dosis administrada y la respuesta inmunológica, y proporcionan información inicial sobre la eficacia de la vacuna en su capacidad para generar una respuesta inmunológica. Se utilizan pruebas estandarizadas y validadas para evaluar las respuestas inmunológicas. Estos estudios sobre vacunas suelen incluir también un grupo de control conformado por personas que pueden recibir una vacuna aprobada por la FDA, un placebo u otra substancia. Las personas que reciben la vacuna en este estudio se comparan con las del grupo de control.
Fase 3 - La vacuna generalmente se administra a miles de personas y el estudio genera información crítica sobre la eficacia y datos adicionales importantes de seguridad. Esta fase incluye información adicional sobre la respuesta inmunológica y compara a los que reciben la vacuna con los que reciben un control, como un placebo. Por ejemplo, se compara el número de casos de enfermedad en el grupo vacunado con el número en el grupo de control para ver si la vacuna reduce la incidencia de la enfermedad. Estos estudios también proporcionan información acerca de la seguridad de la vacuna, incluida la identificación de los efectos secundarios menos comunes.
- En las emergencias de salud pública, como una pandemia, el proceso de desarrollo puede ser atípico. Por ejemplo, como se demostró en la respuesta a la pandemia del COVID-19, el gobierno de los Estados Unidos ha reunido a agencias gubernamentales, contrapartes internacionales, instituciones académicas, organizaciones sin fines de lucro y compañías farmacéuticas para desarrollar una estrategia coordinada priorizar y acelerar el desarrollo de los tratamientos y las vacunas más prometedoras. Además, el gobierno federal ha realizado inversiones en la capacidad de fabricación necesaria bajo su propio riesgo, dando a las compañías la confianza de que pueden invertir agresivamente en el desarrollo y permitiendo una distribución más rápida de una eventual vacuna.
- Reconociendo la necesidad urgente de contar con vacunas seguras y eficaces, la FDA utiliza sus diversas autoridades y conocimientos especializados para facilitar el rápido desarrollo y la disponibilidad de vacunas seguras y eficaces. En las primeras etapas de una crisis de salud pública, la FDA comunica claramente a la industria farmacéutica los datos y la información científica necesarios para la obtención de vacunas seguras y eficaces, y trabaja con rapidez para asesorar sobre sus propuestas de planes de desarrollo y la evaluación de los datos que se generen. Durante una emergencia de salud pública, si se cumplen ciertos criterios, los fabricantes pueden presentar una solicitud para una Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) a la FDA para facilitar la disponibilidad y el uso de su vacuna durante este tiempo.
- Al evaluar la necesidad de realizar estudios preclínicos para una vacuna, la FDA considera todos los datos pertinentes de esa vacuna y a las vacunas estrechamente relacionadas con ella, así como el diseño del estudio clínico específico para la vacuna en cuestión. Si la evaluación de esos datos por parte de la FDA respalda el inicio de estudios en seres humanos de una vacuna candidata destinada a prevenir una enfermedad infecciosa sin completar primero estudios toxicológicos adicionales, entonces la FDA considerará la posibilidad de permitir que se realicen dichos estudios en seres humanos.
- No hay un plazo predeterminado para el desarrollo de una vacuna. Típicamente, cuanto mejor sea la comprensión científica de un patógeno y la enfermedad que causa, más eficiente será el desarrollo de la vacuna.
- Diseños de estudios adaptativos: Se trata de diseños de estudios clínicos que tienen por objeto acelerar las decisiones sobre los estudios clínicos basándose en los resultados preliminares derivados de estudios anteriores y, en algunos casos, del mismo estudio. El uso de este enfoque puede facilitar un desarrollo clínico eficiente. El objetivo de estos diseños es reducir el tamaño y la duración del estudio, y demostrar un efecto si es que existe. Estas adaptaciones son llevadas a cabo con mucha atención al rigor estadístico.
Mientras la vacuna se está probando en personas, la FDA también está evaluando la información referente a la fabricación de la vacuna y a las instalaciones donde se producirá. La fabricación de la vacuna es compleja. El proceso de elaboración de la vacuna que va a ser candidata para la fase 3 de los estudios en grupos, llamados “lotes” ayuda al fabricante a acelerar la fabricación a escala comercial. La FDA le exige a los fabricantes de vacunas que presenten datos para apoyar los procesos de fabricación, las instalaciones, la caracterización del producto y la demostración de consistencia entre lotes. La FDA trabaja con el fabricante para desarrollar un protocolo de liberación de los lotes – una plantilla de pruebas que se realizará para cada lote de la vacuna después de su aprobación. Investigadores experimentados de la FDA examinan y evalúan cuidadosamente la instalación y el funcionamiento de la operación para cumplir con las normas de la FDA.
Una vez que se desarrolla un proceso de fabricación que asegure que la vacuna puede ser producida de manera confiable y consistente, y los programas de desarrollo preclínico y clínico han sido completados exitosamente, las compañías presentan una Solicitud de Licencia Biológica (BLA, por sus siglas en inglés) a la FDA. Una BLA es una presentación completa que se envía a la agencia. Esta incluye datos e información preclínica y clínica, así como detalles del proceso de fabricación y la(s) instalación(es).
Al presentar una BLA a la FDA, una empresa está solicitando permiso para distribuir y comercializar una vacuna para su uso en los Estados Unidos. La FDA evalúa los datos para determinar si se ha demostrado la seguridad y la eficacia de la vacuna, y si la información sobre la fabricación y las instalaciones asegura la calidad y consistencia del producto. Después de su evaluación, la FDA decide si aprueba (también conocido como otorgar una licencia) la vacuna para su uso en los Estados Unidos. Si la FDA aprueba la vacuna, se permite a la compañía comercializarla en los Estados Unidos para su uso en la población para la que está aprobada.
La FDA toma sus decisiones basándose en su análisis de los beneficios y riesgos para la población a la cual se destinará la vacuna, así como la(s) enfermedad(es) a prevenir. El equipo científico de la FDA trabaja en colaboración para evaluar todos los datos científicos y la información incluida en la BLA, y toma la determinación de si se aprueba una vacuna. Un equipo típico de la FDA está compuesto por: médicos, químicos, estadísticos, farmacólogos/toxicólogos, microbiólogos, expertos en seguridad posterior a la comercialización, inspectores de sitios de estudios clínicos, inspectores de fabricación y de instalaciones, y expertos en etiquetado y comunicaciones.
En algunos casos, la FDA solicita la aportación del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC, por sus siglas en inglés). Este comité está compuesto por un grupo de expertos técnicos externos e independientes de diversas disciplinas científicas y de salud pública que proporcionan información sobre los datos científicos y su importancia para la salud pública en un foro público. La FDA tendrá en cuenta, aunque no está obligada a considerar, la aportación recibida del VRBPAC al determinar si aprueba una vacuna.
La información para la prescripción de una vacuna se basa en los datos científicos presentados por el fabricante en la BLA y que la FDA ha determinado que son satisfactorios para apoyar la(s) indicación(es), el uso, la dosis y la administración aprobados. La información de la prescripción se actualiza según sea necesario para incluir la información más actualizada sobre la vacuna que esté disponible y que sea revisada por la FDA. La información de la prescripción no necesariamente aborda todos los aspectos del uso de la vacuna, tales como las recomendaciones específicas los brotes de enfermedades, la escasez de vacunas y todas las subpoblaciones con afecciones médicas subyacentes.
Monitoreo de la seguridad y eficacia
Es importante señalar que la vacuna es un medicamento. Como cualquier medicamento, las vacunas tienen beneficios y riesgos, e incluso cuando son altamente efectivas, ninguna vacuna es 100 por ciento efectiva en la prevención de enfermedades o cien por ciento segura en todos los individuos. La mayoría de los efectos secundarios de las vacunas suelen ser menores y de corta duración. Por ejemplo, una persona puede sentir dolor en el lugar de la inyección o experimentar fiebre leve. Las reacciones serias a las vacunas son extremadamente raras, pero pueden ocurrir.
Aunque el proceso de desarrollo de la vacuna y la evaluación de la FDA son rigurosos y exhaustivos, sigue siendo necesario mantener una vigilancia continua de las vacunas después de su aprobación por la FDA para identificar los eventos adversos poco comunes o las complicaciones a largo plazo que puedan ocurrir y, a veces, para monitorear su eficacia. En ciertos casos, la FDA le puede exigir al fabricante que lleve a cabo estudios posteriores a la comercialización para evaluar más a fondo los riesgos graves conocidos o potenciales. (Estos estudios a veces se denominan la fase 4 de desarrollo).
Las vacunas son monitoreadas de cerca usando varios sistemas de vigilancia, tales como el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de las Vacunas (VAERS, por sus siglas en inglés), la iniciativa de Eficacia y Seguridad Biológica (BEST, por sus siglas en inglés) de la FDA, el Programa Centinela de la FDA, la alianza entre la FDA y los Centros de Servicios de Medicare & Medicaid (CMS, por sus siglas en inglés), y el Enlace de Datos de Seguridad de las Vacunas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés).
Liberación de los lotes
La liberación de los lotes es un mecanismo que le proporciona a la FDA un sistema en tiempo real para monitorear continuamente la calidad del producto. Como se ha señalado anteriormente, las vacunas se fabrican generalmente en grupos llamados lotes. La FDA le exige a los fabricantes de vacunas que presenten datos que apoyen la demostración de la consistencia entre los lotes. Después de la aprobación, el fabricante debe presentar los siguientes materiales relacionados con ese lote de vacunas (o “grupo”)
- Protocolos: contienen las pruebas acordadas.
- Resultados: los resultados de las pruebas llevadas a cabo por el fabricante. Las pruebas típicamente incluyen la evaluación de la pureza, la potencia, la identidad y la esterilidad.
- Muestras: por lo general, el fabricante debe presentar muestras de la vacuna del lote en cuestión para permitir que la FDA realice pruebas de confirmación.
A los fabricantes no se les permite distribuir un lote específico de vacuna hasta que la FDA lo libere.
La investigación es fundamental para la capacidad de la FDA de proporcionar una evaluación científica y regulatoria eficaz de las vacunas. La FDA lleva a cabo sus actividades de investigación en conjunto con sus actividades regulatorias, lo que le proporciona a la agencia una perspectiva única en ambos frentes. Una amplia variedad de cuestiones técnicas y científicas de rápida evolución relativas a la seguridad, la potencia, y la eficacia de las vacunas exige el conocimiento de los nuevos avances en la investigación básica en las disciplinas biológicas pertinentes. Por esta razón, los científicos de la FDA realizan una variedad de investigaciones que contribuyen a las normativas, las evaluaciones de riesgos, los nuevos métodos y normas, y los cambios en el etiquetado de los productos, incluida la promoción de técnicas nuevas para evaluar la seguridad y la potencia de las vacunas, así como las estrategias para su desarrollo.
