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美国食品药品监督管理局要求取消在妊娠期不要使用降胆固醇的他汀类药物的最强烈警告；但仍建议大多数怀孕患者应停用他汀类药物建议需服用他汀类药物的患者进行母乳喂养

2021 年 7 月 20 日   FDA 药品安全通讯

FDA 公布了哪些安全信息？

美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求取消怀孕患者不要使用降胆固醇的他汀类药物的最强烈警告。尽管做出上述改变，但大多数患者在得知自己怀孕后应停用他汀类药物。我们全面审查了所有可用数据，并要求他汀类药物制造商对处方信息进行修改，这是 FDA 更新所有处方药的妊娠期及哺乳期用药信息的持续努力的一部分。

他汀类药物可能会进入母乳，对婴儿造成危险，因此，患者在服用他汀类药物时不应进行母乳喂养。许多患者可暂时停用他汀类药物，直到哺乳期结束。然而，需要持续采用他汀类药物进行治疗的患者，则不应进行母乳喂养，而应使用婴儿配方奶粉或其他替代品。

FDA 正在做什么？

我们要求修改整个他汀类药物的处方信息中有关妊娠期使用的相关信息。这些修改包括：删除所有怀孕患者不要使用他汀类药物的禁忌症。禁忌症是 FDA 的最强烈警告。只有在不应使用某种药物（因为风险明显超过任何可能的益处）时，才会增加禁忌症。使用他汀类药物的益处可能包括：预防一小部分非常高风险的怀孕患者发生严重的或可能的致命事件，所以在所有孕妇中禁用他汀类药物是不合适的。

FDA 预计取消此禁忌症将使医疗保健专业人员和患者能够就益处和风险做出个体化决定，特别是对那些心脏病发作或卒中风险非常高的患者。这包括患有纯合子家族性高胆固醇血症的患者和以前有过心脏病发作或卒中发病史的患者。他汀类药物可安全用于未怀孕但可能怀孕的患者。

他汀类药物是什么，对我有何帮助？

他汀类药物是一类处方药，几十年来一直用于降低血液中的低密度脂蛋白（LDL-C 或“有害”）胆固醇。他汀类药物的作用机制是减少肝脏产生的胆固醇量，并帮助肝脏清除血液中已有的胆固醇。他汀类药物还可降低患有心脏病或有心脏病风险因素的患者出现心脏病发作和卒中的风险。他汀类药物可能有助于稳定在血管壁内积聚的斑块，而斑块会干扰流向心脏和大脑的血液，导致心脏病发作和卒中。

他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。它们作为单一成分产品销售，还可与其他药物一起销售（参见下文 FDA 批准的他汀类药物）。它们以品牌产品和非商标产品的方式上市销售。

患者应该怎么做？

对于服用他汀类药物的患者，如果您怀孕或怀疑自己怀孕，则应通知您的医疗保健专业人员。医疗保健专业人员将建议您是否应在妊娠期停用他汀类药物，以及您是否在哺乳期暂时停用他汀类药物。心脏病发作或卒中风险高的患者，产后需要服用他汀类药物时，不应进行母乳喂养，而应使用婴儿配方奶粉等替代品。

医疗保健专业人员应该怎么做？

对于大多数怀孕患者，医疗保健专业人员应停止使用他汀类药物进行治疗，或者可考虑个体患者的持续治疗需求，尤其是在妊娠期发生心血管疾病风险非常高的患者。心血管疾病属于慢性疾病，妊娠期通常不需要治疗高脂血症。与患者讨论她们是否在哺乳期暂时停用他汀类药物。对于那些心血管疾病风险高而需要采用他汀类药物治疗的患者，建议她们不要进行母乳喂养，因为药物可能会进入母乳。

我们希望，处方信息中经修订的语言将有助于打消医疗保健专业人员的疑虑，他汀类药物可安全用于可能怀孕的患者，还有助于医疗保健专业人员让在怀孕早期或怀孕前意外使用他汀类药物的患者放心，因为这类药物不太可能伤害未出生的婴儿。

FDA 审查了什么？

1987 年，FDA 批准第一种他汀类药物时，我们强烈建议不要在妊娠期和哺乳期使用该药物。这是基于多个因素。这些因素包括：在高于人类剂量的药物暴露时来自动物数据的安全警示，降低胆固醇可能会对未出生的婴儿产生不利影响的潜在担忧，以及在妊娠期和哺乳期短期使用不会给孕妇带来实质益处的观点。随后批准的所有他汀类药物都带有相同的警告信息。

从那时起，多项随机试验和荟萃分析证明了他汀类药物治疗对预防心血管疾病的作用。此外，在控制其他风险（如糖尿病）时，已发表的孕妇使用他汀类药物的观察性研究的数据并未确认与药物相关的重大出生缺陷风险，也不足以确定是否有与药物相关的流产风险。1-15 总体上，动物数据表明他汀类药物导致出生缺陷或流产的可能性有限，影响未出生婴儿神经系统发育的可能性也有限。然而，他汀类药物会降低身体制造胆固醇的能力，也可能是制造其他物质的能力，因此，孕妇服用这些药物可能会伤害未出生的婴儿（更多详情，参见数据总结）。

我如何报告他汀类药物的副作用？

为了帮助 FDA 跟踪药物的安全问题，我们恳请患者和医疗保健专业人员使用页面底部的“联系 FDA”方框中的信息，向 FDA MedWatch 程序报告涉及他汀类药物或其他药物的副作用。

我如何获取有关我开出或服用的药物的最新安全信息？

您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的《药品安全通讯》。

FDA 批准的他汀类药物

品牌名称

活性成分

立普妥 (Lipitor)

阿托伐他汀

多达一 (Caduet)

阿托伐他汀和氨氯地平

Lescol XL

氟伐他汀

Altoprev

洛伐他汀

Livalo

匹伐他汀

Zypitamag

匹伐他汀

普拉固 (Pravachol)

普伐他汀

可定 (Crestor)

瑞舒伐他汀

Ezallor Sprinkle

瑞舒伐他汀

Roszet

瑞舒伐他汀和依折麦布

Zocor

辛伐他汀

Flolipid

辛伐他汀

Vytorin

辛伐他汀和依折麦布

关于他汀类药物的事实

  • 他汀类药物是一类用于降低血液中胆固醇的药物。他汀类药物的作用机制是减少肝脏产生的胆固醇量，并帮助肝脏清除血液中已有的胆固醇。
  • 他汀类药物还可降低患有心脏病或有心脏病风险因素的患者出现心脏病发作和卒中的风险。他汀类药物可能有助于稳定在血管壁内积聚的斑块，而斑块会干扰流向心脏和大脑的血液，导致心脏病发作和卒中。
  • 他汀类药物的常见副作用包括：头痛、恶心、肌肉疼痛、腹泻和便秘。

针对患者的其他信息

  • FDA 要求降胆固醇的他汀类药物的制造商在当前处方信息中删除 FDA 的最强烈警告，该警告指出妊娠期的患者不得使用他汀类药物。但是，大多数患者在得知自己怀孕后应停用他汀类药物。
  • 如果您在服用他汀类药物时怀孕或怀疑自己怀孕，请告知您的医疗保健专业人员。您的医疗保健专业人员将建议您是否应停止服用该药物。
  • 如果您没有怀孕但正在备孕，可以安全使用他汀类药物。如果您服用他汀类药物后才知道自己怀孕，则该药物不太可能伤害您未出生的婴儿。
  • 如果您正在母乳喂养或计划这样做，请咨询医疗保健专业人员。不建议需服用他汀类药物的患者进行母乳喂养。医疗保健专业人员可帮助您确定在哺乳期间暂时停用他汀类药物对您是否更有利，或帮助您确定是否需要继续服用他汀类药物而不应进行母乳喂养。如果需要持续采用他汀类药物治疗，则可使用婴儿配方奶粉和其他替代品。
  • 有关在妊娠期或哺乳期使用所有药物的问题，请务必咨询医疗保健专业人员。
  • 如果您对使用他汀类药物有任何疑问或疑虑，请咨询医疗保健专业人员。
  • 为了帮助 FDA 跟踪药物的安全问题，请使用本页面底部的“联系 FDA”方框中的信息，向 FDA MedWatch 程序报告涉及他汀类药物或其他药物的副作用。
  • 您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的《药品安全通讯》。

针对医疗保健专业人员的其他信息

  • FDA 要求降胆固醇的他汀类药物的制造商删除包括在当前处方信息中的禁忌症，其中规定妊娠期的患者不得使用他汀类药物。
  • 对于大多数怀孕患者，医疗保健专业人员应停止使用他汀类药物进行治疗。或者，医疗保健专业人员应考虑个体患者的持续治疗需求，尤其是在妊娠期发生心血管疾病风险非常高的患者，例如患有纯合子家族性高胆固醇血症的患者或已确诊的心血管疾病患者。
  • 他汀类药物可安全用于未怀孕但可能怀孕的患者。应让在怀孕早期意外使用他汀类药物的患者放心，该药物不太可能对发育中的胎儿造成伤害。
  • 妊娠期通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一种慢性疾病，妊娠期暂时停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者的长期治疗结果影响不大。
  • 没有足够证据表明他汀类药物会导致流产。
  • 观察性研究未发现，在调整潜在干扰因子后，与妊娠期使用他汀类药物相关的出生缺陷增加。动物数据表明他汀类药物导致畸形的可能性有限，影响神经系统发育或导致胚胎胎儿死亡的可能性也有限。然而，他汀类药物会减少胆固醇的合成，减少可能来自胆固醇的其他生物活性物质的合成。因此，他汀类药物用于怀孕患者时，可能会对胎儿造成伤害。应告知孕妇这种潜在风险。
  • 已证明一些他汀类药物会进入母乳，根据其作用机制可能会对母乳喂养的婴儿造成伤害。
  • 建议可能怀孕的患者应将已知或疑似怀孕情况告知医疗保健专业人员，或者如果患者正在母乳喂养或计划这样做，应咨询医疗保健专业人员是否应停用他汀类药物。
  • 为了帮助 FDA 跟踪药物的安全问题，请使用本页面底部的“联系我们”方框中的信息，向 FDA MedWatch 程序报告涉及他汀类药物或其他药物的不良反应。
  • 您可以注册电子邮件通知，接收关于您感兴趣的药物或医学专题的《药品安全通讯》。

数据总结

FDA 审查了数十年以来在孕妇中使用他汀类药物的病例系列以及前瞻性和回顾性观察性队列研究的数据。1-15多项较大型的、精心设计的对照观察性研究并未发现与妊娠期使用他汀类药物相关的重大出生缺陷增加。在最近的一项 2015 年 Medicaid 队列关联研究中，对 1,152 名暴露于他汀类药物的孕妇与 886,996 名对照组患者进行对比，调整潜在干扰因子后，并未发现孕妇在妊娠前三个月使用他汀类药物有明显的致畸作用。2采用基于倾向评分的方法来控制孕妇年龄、糖尿病、高血压、肥胖、酒精及烟草使用。控制干扰因子（尤其是既往糖尿病）后，在妊娠前三个月使用他汀类药物组和未使用他汀类药物组之间先天性畸形的相对风险为 1.07（95% 置信区间 (CI) 0.85-1.37）。考虑干扰因子后，评估的任何器官特异性畸形也未出现统计学上的显著增加。在大多数怀孕情况中，在怀孕前开始使用他汀类药物治疗，在确定怀孕的前三个月的某个时间点停止使用他汀类药物。研究局限性包括：依赖医生编码来界定是否存在畸形，缺乏对某些干扰因子（如体重指数）的控制，使用处方配药来确认使用他汀类药物，缺乏关于非活产儿的信息。

孕妇使用他汀类药物的前瞻性及回顾性观察性队列研究的已发表数据，不足以确定是否有与药物相关的流产风险。许多较早的研究并没有报告或讨论流产率；然而，有三项研究在分析中涉及流产问题，而且在调整干扰因子后并未发现流产风险增加。3，9，10 2009 年，McGrogan 等人8报告终止妊娠的调整风险比为 2.48 (95% CI 1.65-3.73)。然而，这项研究没有区分选择性终止妊娠和流产，而在一项对妊娠期暴露于禁忌药物的孕妇的研究中，预计选择性终止妊娠的比率会增加。在关于孕妇暴露于他汀类药物的六项小型观察性研究的荟萃分析中，Zarek 等人4报告称流产的风险比为 1.35（95% CI 1.04-1.75）。然而，该分析中包含的许多研究（包括 McGrogan 2009 年的研究）都较早，并没有控制已知会增加流产风险的多个干扰因子。2017 年，McGrogan 等人1发表了一项回顾性队列研究，专门将流产作为主要结局。作者比较了 281 名暴露于他汀类药物的孕妇与 2,643 名对照组患者。队列在孕妇年龄、糖尿病、高血压和体重指数方面相匹配，并使用自由文本来帮助确定终止妊娠类型（即：流产与选择性终止妊娠）。他们发现，他汀类药物暴露组的流产率为 25%，而对照组的流产率为 21%。调整后的风险比为 1.64 （95% CI 1.1-2.46）。尽管试图控制糖尿病的存在，但作者承认可能仍存在一些干扰，因为该研究没有控制糖尿病的类型或严重程度，而这会影响流产率。他们还承认，根据妊娠期行为模式的改变，对吸烟和饮酒的残差错误分类的可能性。

FDA 还重新审查了他汀类药物开发项目的非临床数据。全部数据表明，他汀类药物导致畸形或胚胎胎儿致死的可能性有限，而且在人类胚胎胎儿发育期间、在产前和产后期间影响神经系统

参考资料

  1. McGrogan A, Snowball J, Charlton RA. Statins during pregnancy: a cohort study using the General Practice Research Database to investigate pregnancy loss. (妊娠期使用他汀类药物：利用一般实践研究数据库调查流产的队列研究).Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:843-52.
  2. Bateman BT, Hernandez-Diaz S, Fischer MA, Seely EW, Ecker JL, Franklin JM 等人. Statins and congenital malformations: cohort study. (他汀类药物和先天性畸形：队列研究.) BMJ 2015;350:h1035.
  3. Winterfeld U, Allignol A, Panchaud A, Rothuizen LE, Merlob P, Cuppers-Maarschalkerweerd B 等人. Pregnancy outcome following maternal exposure to statins: a multi-centre prospective study. (孕妇暴露于他汀类药物后的妊娠结局：多中心前瞻性研究.) BJOG 2013;120:463-71.
  4. Zarek J, Delano KE, Nickel C, Laskin CA, Koren G. Are statins teratogenic in humans? Addressing the safety of statins in light of potential benefits during pregnancy. (他汀类药物对人体有致畸作用吗？根据妊娠期的潜在益处论证他汀类药物的安全性问题.) Expert Rev Obstet Gynecol 2013;8:513-24.
  5. Schir E 等人. Safety of statins in pregnancy. (他汀类药物在妊娠期间的安全性.) Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique2012 年摘要; 26(Suppl 1):106.
  6. Toleikyte I, Retterstøl K, Leren TP, Iversen PO. Pregnancy outcomes in familial hypercholesterolemia: a registry-based study. (家族性高胆固醇血症的妊娠结局：一项基于注册登记的研究.) Circulation 2011;124:1606-14.
  7. Colvin L, Slack-Smith L, Stanley FJ, Bower C. Linking a pharmaceutical claims database with a birth defects registry to investigate birth defect rates of suspected teratogens. (将药品索赔数据库与出生缺陷登记相联系，调查疑似致畸剂的出生缺陷率.) Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:1137-50.
  8. McGrogan A, Snowball J, de Vries CS. Statins and pregnancy outcomes: A cohort study in the GPRD. (他汀类药物和妊娠结局：GPRD 中的队列研究.) Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18(Suppl 18):S75-6.
  9. Paulus WE 等人. Statin treatment in hypercholesterolemic mothers during early pregnancy. (妊娠早期患有高胆固醇血症孕妇的他汀类药物治疗.) Geburtshilfe Und Frauenheilkunde 2008;68:S130.
  10. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, Choi J, Ying AY, Moretti ME 等人. Prenatal exposure to HMG-CoA reductase inhibitors: effects on fetal and neonatal outcomes. (产前暴露于 HMG-CoA 还原酶抑制剂：对胎儿和新生儿结局的影响.) Reprod Toxicol 2008;26:175-7.
  11. Petersen EE, Mitchell AA, Carey JC, Werler MM, Louik C, Rasmussen SA, the National Birth Defects Prevention Study. Maternal exposure to statins and risk for birth defects: A case‐series approach. (全国出生缺陷预防研究.孕妇暴露于他汀类药物和出生缺陷风险：病例系列方法.) Am J Med Genet Part A 2008;146A:2701-5.
  12. Ofori B, Rey E, Bérard A. Risk of congenital anomalies in pregnant users of statin drugs. (孕妇使用他汀类药物的先天性异常风险.) Br J Clin Pharmacol 2007 Oct;64:496-509.
  13. Pollack PS, Shields KE, Burnett DM, Osborne MJ, Cunningham ML, Stepanavage ME. Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin. (孕妇暴露于辛伐他汀和洛伐他汀后的妊娠结局.) Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005;73:888-96.
  14. Edison RJ, Muenke M. Mechanistic and epidemiologic considerations in the evaluation of adverse birth outcomes following gestational exposure to statins. (评估妊娠期暴露于他汀类药物后不良出生结局的机制和流行病学考虑.) Am J Med Genet A 2004;131:287-98.
  15. Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing surveillance of lovastatin and simvastatin exposure during pregnancy. (上市后监测洛伐他汀和辛伐他汀妊娠期暴露.) Reprod Toxicol 1996;10:439-46.

相关信息

Statins (他汀类药物)

Heart Attack (心脏病发作)

Stroke (卒中)

Other Breastfeeding and Milk FAQs (其他哺乳和牛奶常见问题解答)

The FDA's Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective (FDA 的药品审核程序：确保药品安全有效)

Think It Through: Managing the Benefits and Risks of Medicines (慎重考虑：药品的益处与风险管理)

美国食品药物管理局（以下简称为“FDA”）深知使用除英文外的其他语言来提供与药物安全性相关信息的重要性。我们会力求提供准确与及时的药品安全通讯中文版。然而，如英文版本与中文版本之间存有任何差异，则应视英文版本为正式版本。如您有任何疑问或意见，请与药品信息部联系，邮箱是：druginfo@fda.hhs.gov。

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