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U.S. Department of Health and Human Services

Food

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Guidance for Industry: Preparation of Food Contact Notifications for Food Contact Substances: Toxicology Recommendations - Chinese translation

这是FDA的Guidance for Industry: Preparation of Food Contact Notifications for Food Contact Substances: Toxicology Recommendations 由FDA 在2002年4出版。FDA提供该翻译是给国际观众提供一些有用的信息。虽然FDA尽量翻译得更准确一些,但我们认识到在翻译过程中,仍然会有含糊或者不准确的因素存在。因此,该文件的正式版本应以英文版本为准。


 

行业指南

关于食品接触物质食品接触通告的准备—毒理学建议

最终指南

2002年4月

(This document in English)

有关本文件的意见和建议,可随时联系Dockets Management Branch (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD, 20852。所有意见应注明备案号,参见《联邦公告》(Federal Register)上刊载的可用通知(备案号:99D-4576)。

有关本文件内容方面的疑问,请联系美国食品和药品管理局(FDA)食品安全与应用营养学中心(CFSAN)食品添加剂安全办公室(OFAS)(地址:5100 Paint Branch Parkway, College Park, Maryland 20740-3835;电话:301-436-1175 或(301- 436-1196) (电话号码更新: 240-402-1175)。联系信息自第一次出版后已更新。

美国卫生及公共服务部(U. S. Department of Health and Human Services

食品和药品管理局(Food and Drug Administration

食品安全与应用营养学中心 ( Center for Food Safety and Applied Nutrition)

2002年4月


 


2002年指南中的毒理学建议要点

  • 安全性概述 (SN) 和全面毒理学综述 (CTP
     

    食品接触通告 (FCN)中食品接触物质(FCS)的安全信息是食品接触通告的主题。它应该包括食品接触物质的安全性概述和全面毒理学综述两方面。安全性概述是FDA3480表格的第三部分,为通告人判断食品接触物质的预期用途是否安全提供了依据。全面毒理学综述应提供所有与食品接触物质安全评估有关的毒理学信息概要。在某些情况下,食品接触通告可能需要涵盖食品接触物质中所有有毒成分的全面毒理学综述。如果食品接触物质中的某种成分为致癌物质,那么食品接触通告中的全面毒理学综述应包括量化风险评估。

  • 关于食品接触物质及其成分安全检测的建议
     

    本文件建议对食品接触物质及其成分进行安全检测,主要以一系列遗传毒性试验为基础。当食品接触物质的摄入量达到一定水平时,则以亚慢性毒性研究为基础。本建议给出了在不同摄入量的情况下通常应达到的安全检测最低水平。当食品接触物质的初始量或递增性摄入量值小于或等于0.5/1×109(0.5 ppb)时,不需要进行安全检测;当累计摄入量值处于0.5/1×109(0.5 ppb)和1/1×106(1ppm)之间时,建议进行遗传毒性试验和/或亚慢性试验;当累计摄入量值大于或等于1/1×106(1 ppm)时,根据《联邦食品、药品和化妆品法》(Federal Food, Drug and Cosmetic Act)第409条(h)(3)(B)款的规定,美国食品和药品管理局通常要求为食品接触物质的使用提交食品添加剂申请。

  • 已知有毒物质的结构相似性评估
     

    在可行范围内,可以将通过结构-活性关系推测出的潜在毒性信息并入食品接触物质的安全评估中。这类信息可以作为食品接触物质安全性评估总策略的一部分,也可以用于帮助解释安全检测的结果。

说明:如果您的浏览器无法显示目录及使用了罗马数字和字母字符的部分,您可以索取以上文件的印刷版。


 

目录

一、 介绍

二、 摄入量估计

三、 测试物质

四、 安全检测建议

(一)最低检测建议

  1.  食品中递增摄入量小于或等于0.5 ppb(即1.5微克/人/天)
  2.  累计摄入量大于0.5 ppb(即1.5微克/人/天),但不超过50 ppb(即150微克/人/天)
  3.  累计摄入量介于50 ppb(即150微克/人/天)和1 ppm(即3毫克/人/天)之间
  4.  累计摄入量大于等于1 ppm(即3毫克/人/天)
  5. (二)安全性检测方案
  6. (三)生物杀灭剂的测试建议
  7. (四)遗传毒性试验建议
  8. (五)应用美国食品和药品管理局建议的灵活性

五、 准备安全性信息

六、 安全性概述(SN

七、 全面毒理学综述 (CTP)

  1. (一) 准备全面毒理学综述试验概要
  2. (二) 未观察到作用水平(NOEL或无做用量)的确定
  3. (三) 致癌物组分的风险评估
  4. (四) 参考书目

八、 美国食品和药品管理局对通告中各种安全试验相关性的看法

九、 已知有毒物的结构-活性关系性评估

十、 提交前会议

十一、 决定提交通告时的其它毒性考虑事项

十二、 参考书目


 


行业指南

关于食品接触物质食品接触通告的准备—毒理学建议

最终指南

该指南体现了美国食品和药品管理局关于食品接触物质食品接触通告的准备中毒理学建议的最新思路。本指南不为任何人创造或赋予任何权利,不对美国食品和药品管理局或公众有任何束缚作用。如果另有其它方法能够满足相关法令、法规要求,则可使用之。本指南的发布符合美国食品和药品管理局>的"良好指导>规范(Good Guidance Practice)" (21 CFR 10.115)。

 

一、 介绍

《1997年美国食品和药品管理局现代化法》(Food and Drug Administration Modernization Act of 1997)(FDAMA)第309条修改了《联邦食品、药品和化妆品法》(以下简称"该法")第409条内容,将食品接触通告程序确立为美国食品和药品管理局管理食品添加剂―食品接触物质―的主要手段。食品接触物质是指任何在食品加工、包装、运输或储藏过程中作为原料而使用的物质成分, 并且其使用不应对食品产生任何技术性的影响(参见《联邦食品、药品和化妆品法》的第409条(h)(6)款)。

食品接触物质作为一种食品添加剂,必须在21 CFR Parts 173-178中规定其预期用途;或免受机构法规阈值(TOR,21 CFR 170.39)的约束;或作为《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(h)款规定的有效通告的主题(参见《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(a)(3)款)。在食品接触物质的食品接触通告和食品添加剂申请(FAP)中,必须包括充分的科学资料,以证明作为通告或申请主题的食品接触物质在预期用途条件下的安全性(参见《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(h)(1)款和第409条(b)款)。《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(b)款规定了食品添加剂申请(FAP)中用于确定食品添加剂安全性的必备资料,其中包括与食品添加剂安全性有关的所有调查报告。由于所有食品添加剂的安全标准都是一样的(不管是通过食品接触通告程序还是食品添加剂申请程序),因此食品接触通告或食品添加剂申请中所涵盖的数据和资料是相似的。

 

二、 摄入量的估计

这里所建议的安全检测是作为某食品接触物质在食品接触通告中的基础。因为所建议的安全检测在很大程度上取决于食品接触物质的累计估计日摄入量(CEDI)。累计估计摄入量是食品接触物质估计日摄入量(EDI)的总和,它是由本通告中所描述的应用和该物质在任何其它已规范的应用所组成。关于人类膳食摄入量的估算信息,参见题为"行业指南:关于食品接触物质食品接触通告和食品添加剂申请的准备:化学建议(Guidance for Industry: Preparation of Food Contact Notifications and Food Additive Petitions for Food Contact Substances: Chemistry Recommendations)"的文件。

在某些情况下,提交不完全的化学资料可能会影响摄入量估计的数值,进而影响毒理学测试的建议。因此,美国食品和药品管理局建议通告人提供充足的关于食品中预估食品接触物质水平的信息,以便估算出累计估计日摄入量以反映消费者对食品接触物质摄入量的概值,同时确保使用适当的毒理学试验。

美国食品和药品管理局意识到该指南中使用的累计估计日摄入量方法与其法规阈值(TOR)程序的方法看上去有所不同。实际上,这两种方法是一致的。法规阈值规定,如果膳食中使用的间接食品添加剂其递增摄入量小于等于0.5 ppb,则无需进行食品添加剂申请。在设立法规阈值程序时,美国食品和药品管理局决定,由于在估算膳食摄入量时通常采取保守假设,因此某些零星的膳食添加剂的使用对累计估计日摄入量的影响可以忽略不计。这样,就法规阈值接触量而言,无需使用累计估计日摄入量。美国食品和药品管理局相信在确立法规阈值过程中做出的决定仍然合理。

  三、 测试物质

通常,FDA建议安全性试验中使用的测试物质应与将要迁移到食品中的物质一致。相关测试物质通常为食品接触物质本身。然而,在某些情况下,相关测试物质可以包括食品接触物质的多种成分如:微量成分、制造过程中使用的材料、或分解产物,其前提是这些成分将迁移到食品中。例如:当食品接触物质是一种聚合物时,美国食品和药品管理局建议对低分子量低聚物进行毒理性测试,而不是对聚合物本身进行测试,这是因为低聚物可能是从食品接触物质迁移到食品的主要迁移物质。

一些食品接触物质分解成其它物质,这些物质会对食品接触材料(如杀粘菌剂)的制造或食品接触材料本身(如磷基抗氧化物中,磷氧化成磷酸盐和亚磷酸盐)产生技术影响。其它的食品接触物质由于生产过程的影响而分解,或在加工、储藏和食品或模拟食品溶剂中分解(如聚合体中的抗氧化剂)。在这种情况下,食品接触物质的分解产物可作为安全性试验的测试物质。

在安全性试验中使用的检测和管理物质的检定和处理应符合《良好实验室操作规范》(Good Laboratory Practice)(21 CFR Part 58,Subpart F----检测和控制物质(Test and Control Articles))。在任何情况下,应该了解安全性试验中所使用的测试物质的成分。通告人应该提供测试物质的主要成分和其它成分的名称、分子式和数量,以及未确认材料的大概数量。如果有常用名和商品名,也应提供。如果可能,应对同一批测试物质进行安全性试验。如果使用多批测试物质,每一批次的浓度、成分、纯度以及其它特性应该大致相同。

有关食品接触物质化学特性及其成分的更多信息,参见"行业指南:关于食品接触物质食品接触通告和食品添加剂申请的准备:化学建议(Guidance for Industry: Preparation of Food Contact Notifications and Food Additive Petitions for Food Contact Substances: Chemistry Recommendations)"文件。若需要具体测试物质的安全性试验指导,建议通告人与FDA联系。

 

四、  安全检测建议

 

(一) 最低检测建议

美国食品和药品管理局建议以累计估计日摄入量(见"二")为基础进行实验(如果适合的话),以评定食品接触物质及组成物的安全性。这些建议符合一般原则,即物质潜在风险可能会随着接触量的增加而增加。

美国食品和药品管理局建议通告人至少提交以下试验资料和其他信息以评估食品接触物质(及其适用的成分)的安全性:

 

1.  食品中递增摄入量小于或等于0.5 ppb(即1.5微克/人/天)

1)  如果单次使用的摄入量小于等于0.5 ppb,则不建议对食品接触物质(或适用的成分)进行安全性试验。

2)  在全面毒理学综述中应提供有关食品接触物质潜在致癌性的可用信息(例如:致癌性试验、遗传毒性试验、或与已知的诱变剂或致癌物质结构相似性方面的信息,(见"九")。

3)  对于食品接触物质中包含的某种致癌成分,在全面毒理学综述中应评估由于拟使用该食品接触物质致使该成分对人类造成的潜在癌症风险(参见 "七.(三)")。

 

2. 累计摄入量大于0.5 ppb(即1.5微克/人/天),但不超过50 ppb(即150微克/人/天)

1)  当食品接触物质(和/或适用的成分)的累计摄入量介于0.5 ppb和 50 ppb之间时,应采用遗传毒性试验对其潜在致癌性进行评估。建议使用的遗传毒性遗传毒性试验包括:(1) 测试细菌中的突变基因;(2)利用哺乳动物细胞进行的染色体损坏细胞遗传学评价体外试验或老鼠淋巴瘤tk±化验的体外试验。美国食品和药品管理局 倾向于老鼠淋巴瘤tk±化验,这是因为该试验既测量活细胞的可继承遗传损害,也能检测到诱发基因突变或染色体偏差的化学成分,包括与致癌作用相关的遗传学现象。在进行老鼠淋巴瘤tk± 化验分析时,应采用软琼脂法或微孔平板法。

2)  全面毒理学综述应适当讨论关于该物质潜在的致癌性的附加信息(例如致癌性试验、遗传毒理试验、关于已知诱导有机体突变物质和致癌物质的结构相似性的信息等(参见"九")。

3)  对于食品接触物质中包含的某种致癌成分,在全面毒理学综述应评估由于拟使用该食品接触物质致使该成分对人类造成的潜在癌症风险(参见 "七.(三)")。

 

3. 累计摄入量介于50 ppb(即150微克/人/天)和1 ppm(即3毫克/人/天)之间

1)  当食品接触物质(和/或适用的成分)的累计摄入量介于50 ppb 和 1 ppm之间时,应采用遗传毒性试验对其潜在致癌性进行评估。建议使用的遗传毒性试验包括:

(1) 测试细菌中的突变基因;(2)利用哺乳动物细胞进行的染色体损坏细胞遗传学评价体外试验或老鼠淋巴瘤 tk± 化验的体外试验(倾向于老鼠淋巴瘤化验);(3)利用啮齿类动物造血细胞进行的染色体损害体内试验。在进行老鼠淋巴瘤 tk± 化验分析时,应采用软琼脂法或微孔平板法。

2)  全面毒性概述应适当讨论关于该物质潜在的致癌性的附加信息(例如致癌性试验、遗传毒理试验、关于已知诱导有机体突变物质和致癌物质的结构相似性的信息等(参见 "九")。

3)  对于食品接触物质中包含的某种致癌成分,在全面毒理学综述中应评估由于拟使用食品接触物质致使该成分对人类造成的潜在危险(参见"七.(三)")。

4)  食品接触物质(和/或适当的成分)的潜在毒性应由啮齿动物和非啮齿动物的两项亚慢性经口毒性试验进行测定。使用累计估计日摄入量为基础, 该试验应为确定食品接触物质或其组成成分的允许日摄入量(ADI)提供足够的基础数据。此外,试验结果也将有助于确定是否应进行长期或专门的毒理学试验(例如: 新陈代谢试验、致畸性试验、生殖毒性试验、神经毒性试验和免疫毒性试验)以评估这些物质的安全性。

 

4. 累计摄入量大于或等于1 ppm(即3毫克/人/天)

  1. 当食品接触物质或某组成成分的累积摄入量大于或等于1 ppm时,美国食品和药品管理局建议作为食品接触物质应提交食品添加剂申请书(参见"十一")。

 

(二) 安全性检测方案

《关于食品中使用的直接食品添加剂和色素添加剂安全性评估的毒理学准则》(Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives and Color Additives Used in Food)(美国食品和药品管理局,1982)提供了执行标准毒理试验(遗传毒性试验除外)的一般指导,并与食品接触物质及其组成成分的毒理试验相关。更多的附加说明可以在1993 年的红皮书II草案中找到。关于红皮书 1993 年草案的修正部分(针对评论的答复)可登陆以下网站查阅:http://www.cfsan.fda.gov/~redbook/red-toca.html (美国食品和药品管理局, 2000)。

红皮书的部分章节,包括某些遗传毒性试验的执行指南,可在美国食品和药品管理局网站(http://www.cfsan.fda.gov)上查阅到的。对于没有在网上发表的遗传毒性试验,美国食品和药品管理局建议通告人参考经济合作与发展组织(OECD)出版的测试指南、美国环境保护署(EPA)的指南以及"人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)"(International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)的遗传毒理试验指南。

其他的安全性试验及其程序也可采用。在这种情况下,美国食品和药品管理局建议通告人在进行试验之前就其计划使用的试验与毒理学建议中的偏差与美国食品和药品管理局的科学家进行咨询协商。

所有的安全性试验应根据食品与药物管理局的良好实验室规范(GLP)条例、或美国环境保护署的良好实验室规范指南、或经济合作与发展组织的良好实验室规范指南进行。如果某项试验未依从这些规范或指南进行,则应提供一份简短的原因声明。对于1978年以后执行的,不符合美国食品和药品管理局良好实验室规范的安全性试验,美国食品和药品管理局建议:如果该试验对评估食品接触物质的安全性起关键作用,则要求通告人在提交文件中包括一份由独立的第三方审计员审计的数据资料。

 

(三) 生物杀灭剂的测试建议

生物杀灭剂是一种人为的有毒食品接触物质。因此,美国食品和药品管理局建议:当通告人使用累计估计日摄入量为基础进行毒理试验(参见"四.(一)"),以评定食品接触物质及组成物的安全性时, 这些生物杀灭剂累计估计日摄入量应为用于确定其他食品接触物质安全性的累计估计日摄入量值的1/5。美国食品和药品管理局认为这些低摄入量限制适合于主要用于抗菌或抗真菌效应的食品接触物质。

 

(四) 遗传毒性试验建议

如果食品接触物质的累计摄入量大于0.5 ppb,美国食品和药品管理局建议应进行遗传毒性试验。这是因为即使致癌性物质的接触量处于低水平,它也是目前对健康担忧的一个因素。并且,除了全方位慢性动物致癌性试验以外,遗传毒性试验是最可靠的潜在致癌性的实验性指标。

在某些情况下,遗传毒性试验也许是无用的,或者,也许需要修改以上提供的建议方法。例如,美国食品和药品管理局认为对聚合物进行遗传毒性试验是不必要的,而进行对能融入食品的低聚物和其他组分的测试则更合适。

 

(五) 应用美国食品和药品管理局建议的灵活性

本文件提供的信息和指导旨在帮助确保有足够的食品接触物质及其组分的安全信息可供使用,以便判定该物质在建议的使用条件下是否安全。尽管本文件包含的信息陈述了当前美国食品和药品管理局关于安全信息的观点,需要这些安全信息来确定食品接触物质及其组分的安全性,但是,如果有其他方法符合适用的法令和条例,通告人也可以采用这些替换方法。

本文件中讨论的建议允许通告人根据他们自己的判断选择食品接触物质安全性检测的方法。应以个案为例地对确定某一特定食品接触物质或其组分的安全性所需的安全信息测试标准和类别进行评估。建议的用途,潜在急性和慢性毒性(例如:神经毒性或增生的各自标志及症状)以及结构可疑化合物等都是应考虑的一些因素。

 

五、 准备安全性信息

美国食品和药品管理局建议通告人应分两部分来准备安全性信息。第一部分安全性信息应在美国食品和药品管理局表3480 的第 III 部分中提供;第二部分安全信息是附于美国食品和药品管理局表 3480 的安全数据综合报告。

美国食品和药品管理局表 3480 的第 III 部分是安全概要。美国食品和药品管理局表 3480 的第 III 部分中的安全概要分为四个部分:

1—安全性概述;2—食品接触物质相关安全性试验表格;3—关于潜在致癌性和毒性组分的信息表格;4—所有其它相关信息(未包含于其它部分中)的简要说明。本指导文件介绍了安全性概述(SN)(美国食品和药品管理局表 3480的A部分)的详细信息(参见 "六")。

通告中的第二部分安全性信息是安全数据综合报告。美国食品和药品管理局建议通告人按下例分类组织安全数据综合报告:

第1部分:全面毒理学综述;

第2部分:安全性试验的原始报告;

第3部分:出版的文献;

第4部分:附录。

本文件介绍了准备全面毒理学综述(安全数据综合报告的第一部分)的详细资料(参见"七")。

安全数据综合报告的第二部分应包括安全试验的原始报告,第三部分应包括出版的文献(即:通告人准备第一部分所依据的数据或信息)。如果可能的话,则应递交所有建议的安全性试验、致癌生物鉴定和其他关于食品接触物质及其组分的重要试验的完整试验报告,包括所有原始数据(即个体动物资料、平板计数等)。不管是由通告人还是由第三方来执行的试验,包含原始数据的完整实验报告都应包括在安全性数据包中。完整实验报告中的原始实验数据和相关信息对于定量性试验是非常重要的, 例如:进行风险评估或确定未观察到作用水平。对于澄清或确定特定安全试验的完整实验报告是否应包含在食品接触通告中,建议通告人与美国食品和药品管理局联系。

安全数据综合报告的第四部分应包括未在其他部分中注明的数据及其他信息的附录。此类数据主要应由通告人考虑判断作为补充数据。本部分中总结的此类信息旨在得以使美国食品和药品管理局就该类信息的效用作一个独立的评估。在本部分中,美国食品和药品管理局特别建议通告人应该包括一个试验的摘要,并说明在全面毒理学综述中没有对这些实验进行讨论的的原因。如果此类试验和信息太多,则美国食品和药品管理局建议通告人在准备这样的附录前应联系美国食品和药品管理局。另外,在独立标题下,附录应包括所有文献搜索的结果和与搜索有关的所有相关信息(例如:所选用的数据库名、搜索年限、使用的指定搜索术语等)。第四部分中的其他信息可包括安全数据表、书的章节、评论文章等。

 

六、 安全性概述(SN)

每则通告均应包括安全性概述。安全性概述是对安全性决策的科学基础的简述。通常,安全性概述应涉及评估膳食摄入量和食品接触物质及其组分的潜在毒性,并且应以本通告其它部分中详述的化学和安全性信息及分析为基础。在安全性概述中,通告应明确报告食品接触物质的所有影响,包括那些被认为是不利的影响或生理影响。必要时,安全性概述还应包括食品接触物质和其组分潜在的诱导突变和致癌毒性相关的结论。此外,如果食品接触物质中相关的组分是致癌物质,安全性概述还应为其提供相对应的最坏案例、最大值以及终身风险级别。但是,此部分不需要详细的定量风险评估程序(参见"七.(三)")。如果食品接触物质的每日允许摄入量(ADI)是根据某些试验而确定,则相关的试验和选择的终点、选择的动物类别和采用的安全(或不确定性)系数应给予说明。目前来讲,很多累计估计日摄入量小于50 ppb食品接触物质的每日允许摄入量(ADI)没有计算。但是如果适当的试验数据存在,每日允许摄入量是可以计算出的。如果使用先前确定的每日允许摄入量支持食品接触物质的新用途,则应该说明。

每日允许摄入量的计算方法:将根据所有相关安全试验识别出的各个未观察到作用水平(NOEL)乘以一个适当的安全系数。关于确定未观察到作用水平的信息,参见本指导文件的"七.(二)" 部分。当未观察到作用水平是通过两个亚慢性毒理试验获得时(啮齿和非啮齿类),美国食品和药品管理局通常会建议通告人使用1/1000的安全系数;当未观察到作用水平是通过两个慢性毒理试验获得时,美国食品和药品管理局通常会建议通告人使用1/100的安全系数(同上)。对于生殖和发育目标,当观测到的作用影响严重或是有不可逆转的改变时(例如:缺肢或减少的活胎出生率),美国食品和药品管理局建议通告人使用1/1000的安全系数。否则,美国食品和药品管理局建议使用1/100的安全系数。也可以依据各试验具体的情况做出其它适当调整。

从传统上来说,应选择最小的每日允许摄入量为最终每日允许摄入量。除非有科学理论或数据证明并非如此。 例如,验证动物体内发现的毒性效应不会出现在人体内。

 

七、  全面毒理学综述 (CTP)

每则通告均应包括全面毒理学综述. 它应包括所有未出版的和已出版的安全性试验以及与该食品接触物质安全评估相关的相应信息。如果某些食品接触物质的组分估计会转移到食品中,则通告中还应包括各潜在毒性物质成分的全面毒理学综述。

在编排全面毒理学综述时,应说明能够鉴别物质副作用的所有安全试验或与决定物质的允许日摄入量有重要影响的所有安全试验。下面将介绍美国食品和药品管理局对各种安全试验相关性的观点(参见"八")。此观点在全面毒理学综述编排过程中应予以考虑。

如果在全面毒理学综述中的某项具体试验中的试验物质与食品接触物质不同,则应清楚地说明它与食品接触物质的关系。例如,应该将试验物质视为食品接触物质的一种组分(例如:合适的单体、低聚物、分解产品、副作用产品或杂质)。

以下是美国食品和药品管理局关于准备全面毒理学综述重要部分(包括实验总结、未观察到作用水平的决定、风险评估、参考书目)的建议。

 

(一)  准备全面毒理学综述试验概要

  • 1. 遗传毒性试验的总结
     

    遗传毒性的潜在性是食品接触物质安全评估的考虑重点。在全面毒理学综述中应详细描述食品接触物质及其组成部分的遗传毒性信息。在评估食品接触物质及其组成部分的安全性时,通告人应考虑所有已出版和未出版的遗传毒性数据。

    总结遗传毒性试验时,美国食品和药品管理局建议通告人:

    • 1)  根据测试系统分类可用数据 (例如:细菌中的基因突变、培养的哺乳动物细胞中的基因突变、体外的染色体畸变、体内染色体畸变等),应按时间先后顺序介绍同一测试系统中的各个试验。
    • 2)  编制食品接触物质及其适当组分的遗传毒性数据表格。
    • 3)  如可能, 阐明并说明关于食品接触物质及其组分的遗传毒性潜在性的结论。

       
  • 2. 体内毒性测试试验的总结
     

    在全面毒理学综述中详细说明食品接触物质及其组分的体内毒性测试试验的标准。并有系统地介绍未出版及已出版的安全数据。按物种(如:小鼠、大鼠、狗等)将同一试验类型(即:亚慢性、慢性、生殖等)的实验报告和已出版的文章归类,然后按每组的时间顺序进行总结。以下是一个提纲例子,通告人可以按照此准备全面毒理学综述中的试验:

    • 急性毒性试验(可以表格形式列出);
    • 短期毒性试验;
    • 亚慢性毒性试验;
      • 小鼠;
      • 大鼠;
      • 狗;
      • 其他物种。
    • 生殖和发育试验
    • 慢性试验(按物种)
    • 致癌性试验
    • 特殊试验(包括适当的体外研究)

    美国食品和药品管理局建议每个独立的试验总结中至少应包括以下信息:

    • 试验物质的特性;
    • 实验动物的物种和品种;
    • 动物数目/性别/剂量和控制组;
    • 给药途径;
    • 剂量(mg/kg, bw/d)、服用频率与时间、载体剂量(如果有的话);
    • 试验设计中的其他要素,如果合理的话(例如:恢复阶段、淘汰方法、中间处死等);
    • 测量参数(例如:临床症状、临床化验室检验、器官重量、组织病理学等)和测量频率;
    • 重要的与测试物-相关的作用(包括显示出作用的剂量、动物的发病率及影响等)
    • 观察不到与测试物质有相关作用的最高剂量(即:各项测量参数的未观察到作用水平)

 

(二)  未观察到作用水平(NOEL 或无做用量)的确定

未观察到作用水平应由相关安全试验所鉴别的最敏感、非肿瘤性副作用确定。未观察到作用水平的单位应为mg/kg/day(测试动物每天的体重)。

如果试验中测试动物的食品接触物质或组分的浓度表示为饮食中的百分比或百万分率(ppm),通告人应使用这些单位来报告未观察到作用水平并且根据mg/kg(体重)/天计算出摄入量。在这种情况下,通告人应指明计算中是否使用实际的膳食消耗量数据。应根据试验类型(即:亚慢性、慢性、生殖等)编制一份未观察到作用的水平(如果存在)的汇总表,以帮助评估和确定所有与测试物质相关的未观察到作用水平。

 

(三) 致癌物组分的风险评估

必要时,全面毒理学综述应包括食品接触物质致癌物质组分的风险评估。《联邦食品、药品和化妆品法德莱尼修正案》食品添加剂条款(《联邦食品、药品和化妆品法》的409(c)(3)(A)部分)规定:禁止批准使用致癌性食品添加剂(包括食品接触物质)。重要的是,法德莱尼修正案适用于添加剂,而不适用于添加剂的组成部分。因此,如果未证明食品添加剂(食品接触物质)会致癌但食品添加剂包含一种致癌的成分,那么美国食品和药品管理局会根据一般的安全标准(《联邦食品、药品和化妆品法》409(c)(3)(A)部分)、使用定量风险评估程序评估该成分。

如果关于该组分的流行病学研究或啮齿动物致癌性试验的结果是确定的或是不确定的,通常通告人应以该组分的摄入量计算相对应的最坏案例、最大值以及终身危害风险度)。通告人也可以使用其它方法来评估致癌成分的风险度,但必须提出有力的科学依据来证明这种评估风险度方法的合理性。在计算风险度时通告人应:

1)  使用最敏感物种、品种、性别和试验的肿瘤数据进行研究;

2)  假设出现在多个部位的肿瘤彼此独立则累加其风险度;

3)  用单位癌症风险度值乘以组分的估计日摄入量(根据它在通告中的使用浓度)来计算相对应的最坏案例、最大值以及终身危害风险度。单位癌症风险是从最低明显作用剂量到零的直线斜率定义。美国食品和药品管理局已计算出某些食品接触物质组分的单位风险度。承索即寄。

Kokoski et al. (1990)Lorentzen (1984)的出版物中包含了美国食品和药品管理局关于风险评估方法的一般信息。有关食品安全与应用营养学中心的定量风险度评估程序的更多详细信息,通告人请与美国食品和药品管理局联系。

 

(四)  参考书目

全面毒理学综述应包括按字母顺序列出的所有参考的参考书目。全面毒理学综述中出现的所有已出版和未出版的实验和信息,应通过引用出版文献的作者和出版年份在文中合理地引用。所有已出版的参考文献应包括所有的作者名、出版年份、文献的完整名称、引用页码和杂志的名称。参考书还应包括书名、版本、编辑的姓名和出版商。如引用尚且未出版发表的实验,应注明所有作者、实验的发起人、实验室、最终报告的时间、最终报告的完整标题、报告识别号码和包含的页码。对政府出版物的引用应包括部门、局或办公室、标题、出版单位地址、出版单位、出版年份、引用页码、出版系列以及报告编号或专论编码。

 

八、 美国食品和药品管理局对通告中各种安全试验相关性的看法

除急性毒性试验之外,美国食品和药品管理局认为口服测试物质的安全试验与食品中物质的安全评估更密切,更合理。如果可以观测到全身系统效用,则从其他给药途径的试验(包括吸入和皮肤)中收集的数据可能也是有价值的。只有与食品物质安全评估相关的试验和信息才需要在全面毒理学综述中讨论。

下面简要介绍美国食品和药品管理局对食品接触物质安全评估的各种毒性试验相关性的看法。

(一)急性毒性试验

在消费者可能长期反复接触的食品接触物质的综合安全评估中,很少使用急性毒性数据,包括半数致死计量(LD50)值。不需要对急性毒性试验进行单独讨论。一种情况例外,就是:急性毒性试验提供的重要有用信息可能会为测试物质副作用的潜在目标器官提供线索。除此之外,应用表格概述急性毒性试验的结果。

(二)遗传毒性试验

美国食品和药品管理局认为物质的遗传毒性信息对物质的安全评估来说是至关重要的。这是因为,在缺少致癌性数据的情况下,遗传毒性试验可用于考量其潜在的致癌性。

在确定遗传毒性试验结果是否表明食品接触物质存有潜在的安全考量过程中应考虑的因素有:

1)  其他可用的安全数据,如慢性或致癌毒性试验;

2)  遗传毒性试验的质量;

3)  阴性和阳性遗传毒性试验结果的数据;

4)  测试物质的化学结构(参见"九")。

(三)短期毒性试验

动物的短期毒性试验,通常只有7到28天,不应用于确定食品接触物质的允许日摄入量。但是,在全面毒理学综述中应列出和总结各个短期试验。对于这些试验,必要时应强调与长期毒性试验的毒性反应和剂量使用有潜在关系的目标器官。

(四)亚慢性毒性试验

亚慢性毒性试验的未观察到作用水平通常是决定食品接触物质允许日摄入量的基础。在这种情况下,提供完整的亚慢性试验总结是非常重要的,其中包括全面毒理学综述中对试验结果的详细讨论。如果亚慢性试验的主要目标是识别在慢性毒性试验中的目标器官或所选剂量,那么就可以在试验总结中适当强调这些目标。如果对不同物种进行亚慢性试验,则应该讨论物种的差异(如果存在)。

(五)生殖和发育毒性试验

由于生殖和发育毒性试验的未观察到作用水平可以作为决定食品接触物质允许日摄入量的基础。因此,应提供所有试验结果总结和详细讨论。对于亲代动物及其各后代,应鉴别所有与测试物质有关变化的未观察到作用水平。总结应阐明哪些作用可以获得未观察到作用水平。应评估报道的任何毒性改变的相关性,而且,如果观察到,应该注明试验中母体毒性对试验结果的影响。

(六)慢性毒性试验

为了达到食品接触物质安全评估的目的,如果可以进行慢性毒性试验。一般来说这些试验结果都可以取代亚慢性试验结果。由于这些试验耗时较长,所以可以鉴别短期试验中未发现的毒性作用。在全面毒理学综述中,应该总结并详细讨论啮齿动物和非啮齿动物慢性毒性试验的试验结果。

(七)致癌性试验

致癌性试验与食品接触物质及其成分的安全评估相关。如果可以使用这样的试验,则应该讨论所有肿瘤性和非肿瘤性的试验观察结果。编制所有器官或组织部位测试物所致肿瘤性和非肿瘤性损害的汇总表。同时,应提供测试动物各个器官部位单独/并发出现的良性和恶性肿瘤的风险(McConnell et al., 1986; NTP指南)。如果可能,还应详细描述重要损害的形态。除了对剂量和控制组之间的重要性进行计算外,还应进行统计趋势计算。另外,应评估所有明显作用之间的潜在生物关联性。在有关的组织病理学信息中,应讨论从试验中获得的肿瘤形成的时间以及该实验室的肿瘤历史对照数据。美国国家毒理学研究规划(National Toxicology Program)编制的报告,为如何陈述以上要求的组织病理学数据提供了良好的例子。全面毒理学综述应清楚地说明食品接触物质是否与肿瘤性或前期肿瘤性的变化有关,并讨论在本试验中发现的肿瘤发病率、肿瘤位置和类型是否证明了食品接触物质或其适当成分会致癌。注意:以上详细信息对支持试验中没有发现致癌效应这一结论来说非常重要。

(八)特殊试验

特殊研究包括新陈代谢和药物动力学试验,以及旨在测试其它特殊类型的动物毒性试验(例如:神经毒性、免疫毒性)。临床试验和所报道的人体内的发现也被视为特殊试验。通常来说,临床试验不是食品接触物质试验范例的一部分。但是,如果可以利用临床试验,则应该在全面毒理学综述中提供各个试验的总结。临床试验的结果可以影响食品接触物质允许日摄入量的确定。

 

九、  已知有毒物的结构-活性关系性评估

食品接触物质及其成分的化学结构和物理化学性质是毒性的潜在决定因素,这种概念或推测应是合理的。在可行范围内,可以将通过结构活性关系推测出的潜在毒性描述并入食品接触物质及其组分的安全评估中。必要时,可用专家的分析、决策树图表(如Cramer et al., 1978)或者计算机辅助定量结构活性方法来阐述/推测相关物质的化学结构和毒性测试终点。然而,此类信息不能用来代替试验数据,但是它有助于制定安全评定的总策略和解释致癌性和其他安全试验的结果/数据。

 

十、  提交前会议

通告人可以要求召开关于食品接触物质通告的提交前会议。多数通告不需要美国食品和药品管理局和通告人之间的提交前会议。是否与美国食品和药品管理局举行提交前会议,由通告人自行决定。提交前会议旨在帮助成功递交通告。因为如果没有充分的科学数据支持,通告不会被接受。美国食品和药品管理局会认为提交前会议的性质和目的是咨询。提交前会议不应被看作是美国食品和药品管理局对是否接受(通告人在提交前会议后提交的)通告的最终决定。

举个例,当允许日摄入量与累计估计日摄入量之间的比值小于5的时候, 提交前会议也许是有用的。这种情况下,通告人可能希望在递交通告前举行一次会议,讨论确定未观察到作用水平过程中可能出现的论述差异,以便计算允许日摄入量。由于安全试验中的剂量差通常至少是3倍,所以,确定的未观察到作用水平很少会存在多于一个剂量的差异。因此,美国食品和药品管理局认为,当允许日摄入量与累计估计日摄入量之间的比值小于5时,可考虑举行提交前会议。

当对于食品接触物质的致癌性、以及与致癌成分有潜在关系的重大风险存在疑问时,或者有可疑诱变数据时,提交前会议也可以提供帮助。

 

十一、决定提交通告时的其它毒理学考虑事项

美国食品和药品管理局在评估食品接触物质及其成分的安全性的经验表明,对抗微生物剂而言,即使食品接触物质或其成分的累计摄入量等于或大于1 ppm或200 ppb时,食品接触通告也可适用。下面是相关例子:

在以下情况下,即使抗微生物剂的估计累积摄入量高于1 ppm, 或 200 ppb的标准,食品接触通告也适用于食品接触物质:

食品接触物质及其成分的允许日摄入量已经存在。在这种情况下,在提交食品接触通告前,通告人需联络美国食品和药品管理局,以决定已存在的允许日摄入量是否适用于预提交的食品接触物质。

已拥有大量关于食品接触物质或其成分结构相近类似物的数据库,且该类似物已通过美国食品和药品管理局批准。这种情况下,建议使用以下毒性测试办法,验证美国食品和药品管理局规范了的相似物与预提交的食品接触物质及其成分的毒性和代谢相似度:

1)  一个历时90天的口服动物毒性试验研究(啮齿或非啮齿);

2)  具对比性的吸收、分布、代谢和排泄试验

胃肠道很少或没有吸收的食品接触物质和/或其成分。该论断应得到相关科学信息或数据支持。

食品接触物质经化学或代谢转化形成已知几乎无毒性的产物(在累计估计日摄入量基础上)。并且,该论断应得到体内或体外相关试验数据的支持。

 

十二、 参考书目

 Cramer, G.M., Ford, R.A., 和 Hall, R.L. 1978。"毒性危害的评估-决策树法"(Estimation of toxic hazard - A decision tree approach ), 《食品化妆品毒性》Food Cosmet. Toxicol). 16:255-276.

《美国联邦管理条例》第1章,第21节,第58部分-非临床实验室研究的良好实验室操作规范(Code of Federal Regulations, Chapter 1, Title 21, Part 58 - Good Laboratory Practice for Non-Clinical Laboratory Studies)。《联邦食品、药品和化妆品法良好实验室操作规范最终规则》( Final Rule for Good Laboratory Practice Regulation under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)。见《联邦公告》(Federal Register),43:59986-60025,1978年12月22日。

 Kokoski, C.J.、Henry, S.H.、Lin, C.S., 和 Ekelman, K.B,《安全评估使用办法》,见Branen, A.L.、 Davidson, P.M.Salminen, S.Marcel Dekker编辑的《食品添加剂》(Food Additives )第579-616页,纽约,1990。

 Lorentzen, R. 1984. "美国食品及药品管理局致癌风险评估程序(Procedures for carcinogenic risk assessment)"。见《食品技术》(Food Technology 38 (10):108-111.

McConnel E.E.Solleveld, H.A.Swenberg, J.A.Boorman, G.A,1986,《肿瘤和啮齿动物致癌研究评估指南》(Guidelines for combining neoplasms for evaluation of rodent carcinogenesis studies ),J. Natl. Canc. Inst. 76: 283-289.

上市前批准事宜办公室(Office of Premarket Approval),1999,《工业指南:关于食品接触物质食品接触通告的编制:化学建议》(Preparation of FCNs for FCSs: Chemistry Recommendations),美国食品和药品管理局食品安全与应用营养学中心,200 C Street S.W., Washington, D.C. 20204.

美国食品和药品管理局,1982,《关于食品中使用的直接食品添加剂和色素添加剂安全性评估的毒物学原理》(Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives and Color Additives Used in Food)。《红皮书》(The Redbook),美国国家技术情报局食品署食品和药品管理局(U.S. Food and Drug Administration, Bureau of Foods, National Technical Information Service),弗吉尼亚州斯普林菲尔德(Springfield, VA.

美国食品和药品管理局,1993,《关于食品中使用的直接食品添加剂和色素添加剂安全性评估的毒物学原理》 (Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives and Color Additives Used in Food)。《红皮书草案(二)》(Draft Redbook II.),美国食品和药品管理局食品安全与应用营养学中心,哥伦比亚特区华盛顿市(Washington, D.C.

美国食品和药品管理局,2000,《关于食品配料安全性的毒物学原理》:《红皮书2000》(Toxicological Principles for the Safety of Food Ingredients: Redbook 2000)。美国食品和药品管理局食品安全与应用营养学中心,哥伦比亚特区华盛顿市


 



 

  以上指导文件取代1999年9月的先前版本。