• Decrease font size
  • Return font size to normal
  • Increase font size
U.S. Department of Health and Human Services

Food

  • Print
  • Share
  • E-mail

Guidance for Industry: Preparation of Premarket Submissions for Food Contact Substances: Chemistry Recommendations - Chinese translation

 

这是FDA的Guidance for Industry: Preparation of Food Contact Notifications and Food Additive Petitions for Food Contact Substances: Chemistry Recommendations 由FDA 在2007年12月出版。FDA提供该翻译是给国际观众提供一些有用的信息。虽然FDA尽量翻译得更准确一些,但我们认识到在翻译过程中,仍然会有含糊或者不准确的因素存在。因此,该文件的正式版本应以英文版本为准。

行业指南

关于食品接触物质食品接触通告和食品添加剂申请的准备:化学建议

最终指南

(This document in English)

有关本文件的意见和建议,可随时联系Dockets Management Branch (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD, 20852。所有意见应注明备案号,参见《联邦公告》(Federal Register)上刊载的可用通知(备案号:99D-4575)。

有关本文件内容方面的疑问,请联系美国食品和药品管理局(FDA)食品安全与应用营养学中心(CFSAN)食品添加剂安全办公室(OFAS),地址:5100 Paint Branch Parkway, College Park, Maryland 20740-3835;电话:301-436-1175 (电话号码更新: 240-402-1175)。联系信息自第一次出版时更新。

美国卫生及公共服务部(U. S. Department of Health and Human Services)

美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration)

食品安全与应用营养学中心 ( Center for Food Safety and Applied Nutrition)

2007年11月
食品安全与应用营养学中心(CFSAN)/食品添加剂安全办公室

2002年4月; 2007 年12月

行业指南

关于食品接触物质上市申请的准备:化学建议

 

本文件可从美国食品和药品管理局(FDA)食品安全与应用营养学中心(CFSAN)食品添加剂安全办公室(OFAS)获得。地址: 

Office of Food Additive Safety

Food and Drug Administration

5100 Paint Branch Parkway

College Park, Maryland 20740

电话:301-436-1200 (电话号码更新: 240-402-1200)

电子信箱:http://www.fda.gov/FoodGuidances

  

美国卫生及公共服务部(U. S. Department of Health and Human Services)

美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration)

食品安全与应用营养学中心 ( Center for Food Safety and Applied Nutrition)

2002年4月;2007年12月 

行业指南[1]

关于食品接触物质上市申请的准备:化学建议

该指南体现了美国食品和药品管理局关于食品接触物质上市申请中化学建议的最新思路。本指南不为任何人创造或赋予任何权利,不对美国食品和药品管理局或公众有任何束缚作用。如果另有其它方法能够满足相关法令、法规要求,则可使用请联系美国食品和药品管理局的相关人员讨论其它的方法,或使用前页的电话与美国食品和药品管理局直接联系。
 

目录

一、 介绍

二、 食品接触通告(FCN)和食品添加剂申请(FAP)的化学数据

(一)  特性

(二)  使用

(三)  预期技术作用

(四)  迁移试验和分析方法

  1.  迁移试验的设计
    1. 迁移测试槽
    2. 试验样本
    3. 食品模拟剂
    4. 试验的温度和时间
    5. 最终试验(符合性试验)
  2.  试验溶液的特征及数据报告
  3.  分析方法
    1. 方法描述
    2. 标准曲线
    3. 色谱或光谱分析范例
    4. 计算范例
    5. 分析法验证
  4.  迁移数据库
  5.  迁移模拟
(五)  消费者摄入量
  1.   摄入量的计算
    1.  消耗因数
    2.  食品类分布因数
    3.  日常膳食浓度及估计日摄入量(EDI)
    4.  累计摄入量(累计估计日摄入量(CEDI))
  2.  摄入量的细化评估
(六)  缩略词与缩写词例表
(七)   参考资料格式

 

一、   介绍

本文件包括美国食品和药品管理局有关化学数据的相关建议:在食品接触物质(FCS)的食品接触通告(FCN)或食品添加剂申请(FAP)中,必须提交这些化学数据信息。 本文件也是对2002年“关于食品接触物质食品接触通告和食品添加剂申请的准备:化学建议”的更新。 基于近来的实践和经验,更新的文件将进一步协助读者理解和阐明2002年的行业指南,以及当前的实践。

食品接触物质是指任何在食品加工、包装、运输或储藏过程中作为原料而使用的物质成分, 并且其使用不应对食品产生任何技术性的影响(参见《联邦食品、药品和化妆品法》的第409条(h)(6)款)。

食品接触物质作为一种食品添加剂,必须在21 CFR Parts 173-178中规定其预期用途;或免受法规阈值(TOR,21 CFR 170.39)的约束;或作为《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(h)款规定的有效通告的主题(参见《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(a)(3)款)。在食品接触通告,食品添加剂以及法规阈值豁免申请中,必须包括充分的科学资料,以证明作为通告或申请主题的食品接触物质在预期用途条件下的安全性(参见《联邦食品、药品和化妆品法》第409条(h)(1)款和第409条(b)款)。由于所有食品添加剂的安全标准都是一样的,因此不管是通过食品接触通告程序还是食品添加剂或法规阈值豁免申请程序,申请程序中所涵盖的数据和资料是相似的。法规阈值豁免申请程序详见21 CFR 170.39,不在这里重复。

本《联邦食品、药品和化妆品法》的409(b)节中提出了对食品添加剂申请中数据的法定要求,以便确立每种食品添加剂的安全。这些要求包括以下内容(1)该添加剂的特性;(2)该添加剂的使用条件;(3)技术作用数据;和(4)添加剂的分析方法。

美国食品和药品管理局的指南文件,包括本文,不建立任何具有法律效力的责任。相反,指南只体现美国食品和药品管理局目前对某一专题的最新思路,并应仅被看作是建议,除非特定法规或法定要求被引用。“应该”(Should)一词在指南中的使用应被看作是建议或提议,不是必须要求。

另外,本文中的“sponsor”是描述食品接触通告者或食品添加剂或法规阈值豁免申请者。

 

二、   食品接触通告和食品添加剂申请的化学数据资料

按照下文中所描述的格式对化学数据资料进行清晰、简明的介绍,将有助于对提交的申请进行审阅。通告中,对FDA 3480表格“关于食品接触物质的新用途的通告(Notification for New Use of a Food Contact Substance)”对应部分的引用将以斜体字显示。(本文中的斜体字部分显示FDA 3480表格“关于食品接触物质的新用途的通告(Notification for New Use of a Food Contact Substance)”的对应部分。)

当某些用途导致摄入量等于或小于0.5 ppb时,食品接触通告或食品添加剂的数据要求类似于21 CFR 170.39(法规阀值)对于食品接触物品中所使用的物质的要求。更明确地说,其化学数据要求将类似于21 CFR 170.39 (c)(1)和(2)中所引用的要求。如同21 CFR 170.39(c)(1)中所介绍的一样,提交时,应包括一份对于该食品接触物质的化学成分的描述。这其中应包括食品接触物质上的特性信息,以及所有可能的杂质(即,残余的原材料、催化剂、佐剂、生产助剂、副产品和分解产品)的特性和重量组成。当涉及到具体的安全考虑事项时,可能需要更详细的信息。而提供其它制造信息可能是说明这种考量的最简单的方法。例如,制造信息将可能支持以下结论:由于制造过程中所遇到的高温,在完成的食品接触物质中,不大可能会残留有挥发性的化学物质。类似地,通过与制造过程中所使用的溶剂的类型有关的信息、以及可能的杂质的溶度数据,可证明以下结论:在完成的食品接触物质中,不可能存在某种杂质。如同21 CFR 170.39(c)(2)中所介绍的一样,提交时,应包括关于该物质使用条件的详细信息。这其中应包括对物质技术作用/效果的说明。对于达到21 CFR 170.39法规阀值标准用途的物质,美国食品和药品管理局一般不需要数据来证明其技术作用。

(一) 特性

FDA表格3480PDF Word-部分A节到C

特性信息用于对食品接触物质(食品接触通告或食品添加剂申请的主题)进行描述、并对在食品接触物质的使用过程中,可能迁移到食品中的物质进行识别。迁移物质不仅可以包括食品接触物质本身,同时还包括食品接触物质的降解产物和杂质。

用于鉴别食品接触物质的信息应尽可能详细地说明其名称、成分和制造方法。这些项目包括:

1. 化学名称。可以使用化学文摘(Chemical Abstracts)或国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)的名称。

2. 通用名称或商品名称。这不应是识别的唯一途径。美国食品和药品管理局不会保持编辑通用名称或商品名称。

3. 化学文摘社(CAS)的注册号(Registry Number)[2]

4. 成分。在食品接触物质成分的完整描述中,列出食品的潜在迁移物。这其中应包括单一化合物或混合物成品中每一成分的化学式、结构、以及分子量。对于聚合体,申请人应提交重均(Mw和数均(Mn分子量、分子量分布、以及用于确定这些数据的方法。如果难以取得分子量,申请人应提供聚合体的其他属性;这些属性应为分子量的应变量,例如固有粘度或相对粘度、或熔体流动指数。

此外,申请人应提供以下信息:

1) 制造过程的完整描述,包括净化程序、以及所有合成步骤的化学方程式。

2) 列出制造过程中所使用的试剂、溶剂、催化剂、净化辅剂等的清单,以及所使用的量或浓度、其规格、及其CAS注册号。

3) 在食品接触物质的制造过程中所出现的、已知的或可能的副反应的化学方程式,包括催化剂的降解反应。

4) 所有主要杂质的浓度(例如,残余的原材料,包括所有的反应物、溶剂和催化剂,此外,还包括副产品和降解产物),连同支持性的分析数据和计算。如果是聚合体,应包括残余单体的浓度。

5) 光谱数据描述了食品接触物质的特性。在一些情况下,只需提供一个红外线(IR)光谱既可;但是在另外一些情况下,提供其他信息则更为有用,例如可见光或紫外线吸收光谱或核磁共振(NMR)光谱。

无意公开披露的数据和信息应被确认和注明例如商业秘密或机密的商业信息。

5. 物理/化学规格。申请人应提交食品接触物质的物理和化学规格(例如,熔点、杂质规格),连同可能影响迁移可能性的属性,例如,在模拟食品中的溶解度。如果食品接触物质的体积是达到预期技术作用或与其毒性反应有关的重要因素,申请人应提供其体积的规格,体积的分布和型态,以及与体积相关的属性。如果是新的聚合体,申请人应提供玻璃化转变温度、密度和熔体流动指数的范围、以及形态学(例如,结晶度)和立体化学方面的信息。对于有规聚合体中的新佐剂,申请人应提交迁移试验中使用的聚合体的属性信息(例如,Tg)(更多的讨论,见“附录二第2部分”)。

6. 分析。如果食品接触物质拟作为另一种有规材料(例如,有规聚合体的抗氧化剂)的成分,申请人应提供相应的分析方法,以确定该材料中食品接触物质的浓度。并提交支持性的分析数据(参见“(四).3”)。

(二) 使用

(见FDA表格3480-第二部分,D.1节到D.2节)

申请人应对有效通告中的一般使用限制、以及类似的食品接触物质的规则进行审查,并应包括与预计用途相关的,全部的使用限制数据。在获取食品接触物质的摄入量估计值时,这些限制中的一部分可以作为假定值的基础。对于食品接触通告,可以通过确认信草稿的形式,在通告的用途部分列出任何适用的限制。对于食品添加剂申请,在适用法规草案用语中列出任何适用的限制。如果没有适当的限制,那么,在估计摄入量值时,FDA可能需要使用假定值。假定值的使用,可能导致某些食品接触物质得到更保守的数值。

申请人应提供食品接触物质的最高使用浓度,以及可能使用该食品接触物质的食品接触物品的类型。“使用浓度”指的是一种食品接触物质在食品接触物品(而不是食品)中的浓度。申请人应说明可能的用途范围,例如薄膜、模制物品、涂层等、并报告这些物品的每单位面积的预计最大厚度和/或重量。

申请人应说明食品接触物质是将被用于一次使用的食品接触物品中、还是被用于多次使用的食品接触物品中。同时,对于在使用的过程中将于食品接触物质发生接触的食品,申请人应说明其类型(通过范例进行说明)、以及食品接触的最高温度和时间条件[3]。 附录五中给出了一些可供参考的食品分类以及各种使用条件。

申请人应该说明食品接触物质在预计使用条件下的稳定性。

(三) 预期技术作用

(见FDA表格3480-第二部分,D.3节)

申请人应提出相关的数据,证明食品接触物质可以达到预计的技术作用,同时,所推荐的使用浓度是达到该预期技术作用所需的最低浓度。“技术作用(Technical effect)”指的是对食品接触物品(而非食品)的作用。抗氧化剂在防止某种聚合物氧化降解方面的作用就是一个范例。如果是一种新的聚合体,申请人应提出相关的数据,证明聚合体的特定属性使聚合体可以用于食品接触方面。如果技术作用与其体积相关,申请人应提供相关的数据,证明与其体积相关的特定属性可以用于食品接触方面。这些信息不需过于详细而且经常包括在产品的技术公告中。

如果一种食品接触物质的使用浓度具有自限性,那么申请人应提供支持性的文献或数据。

(四) 迁移试验和分析方法

FDA表格3480-部分F

申请人应提供足够的信息以满足对食品接触物质每日膳食摄入浓度(即,消费者日摄入量)进行估计的需要。美国食品和药品管理局将根据食品接触物质以及其它内在成分在食品或食品模拟剂中的分析或估计浓度,来计算在日常膳食中的预计浓度。在“二.(五)”和“附录四”中,对该题目进行了更为完整的讨论。

一种食品接触物质在日常膳食中的浓度可以通过在食品或食品模拟剂中测量出的浓度来确定、或使用与该食品接触物质在食品接触物品中的配制或残余量相关的信息、以及按照食品接触物质100%迁移到食品中的假定来进行估计。尽管美国食品和药品管理局始终认可真实食品中食品接触物质的可靠分析,然而,在实际操作中,很多被分析物是很难在真正的食品中进行测量。作为一个替代方案,申请人可以提交使用食品模拟剂试验所获得的迁移数据;这些食品模拟剂应能够再现该食品接触物质向食品迁移的质和量。由于在使用的过程中,一种食品接触物质可能接触到很多加工条件和保存期限均不相同的食品,因此,所提交的迁移数据应能够反应包括该食品接触物质的食品接触物品所有可能面临的、最极端的温度/时间条件。

在进行迁移试验之前,申请人应仔细考虑该食品接触物质的潜在用途。例如,如果准备在不超过室内温度的条件下进行使用,进行模拟高温食品接触的迁移试验,是没有什么意义的。此类试验将导致食品接触物质在食品模拟剂中的浓度升高,进而需要更全面的毒理学数据以支持被夸大的膳食摄入量估计。在食品接触物质的使用量非常低的情况下,可能完全不需要进行任何迁移试验,而只需假定食品接触物质向食品100%迁移即可。通过以下的范例,对该情况进行说明:

              在纸的制作过程中,假设在成型操作之前,加入了一种佐剂。如果分析或计算显示:纸中的最终佐剂浓度不超过1 mg/kg、同时,制成的纸的基本重量为50磅/3000 ft2,或50 mg/in2,那么每单位面积纸的最大佐剂重量为1 x 10-6 g佐剂/g纸 x 50 mg/in2 = 0.000050 mg/in2[4]。假设所有的佐剂均迁移到食品中,并且,10克的食品与1平方英寸的纸相接触(美国食品和药品管理局默认的假定值),则食品中的最大浓度将为5 µg/kg。可以推测,由于计算出的食品浓度较低,相应地,该食品接触物质在实际膳食中的浓度也会较低。因此,尽管有些迁移试验可能使每日摄取量的估计值进一步降低,但此类迁移试验可能并没有必要。

食品中的浓度应以 迁移试验或其他适用方法的结果为基础,以便尽可能如实地反映包含该食品接触物质的食品接触物品的实际使用条件。一般来说,应避免通过假定向食品100%迁移的方式来确定迁移值,以便尽可能地减低估算的保守性。

假如使用100%的方式来计算聚合体中佐剂的迁移,申请人应提供聚合体厚度的数据。如果没有提供的厚度数据,将用假设的10 mil (0.01英吋)和单面面积来计算佐剂的迁移。

1. 迁移试验的设计(FDA表格3480-部分F1条)

1)  迁移测试槽

当准备将一种食品接触物质在一种特定类型的食品接触物品(例如,饮料瓶)中使用时,可以在物品中充满食品模拟剂,并进行试验。对于更普通的用途,或者,当食品接触物品的表面积所提供的提取物不足以显示其特性时,应使用一个迁移测试槽,在该测试槽中,一个已知表面积的样品被一个已知体积的模拟剂萃取出。推荐使用SnyderBreder(SnyderBreder,1985)介绍过的双面迁移测试槽。尽管该测试槽可能无法适用于所有情况,美国食品和药品管理局建议在改良设计中包括其两个基本特点。它们是:

(1) 已知表面积和厚度的聚合体薄板(更多的讨论,见“二.(四).1.2)”)被惰性的隔离物(例如,玻璃珠)所分隔开来,这样,模拟剂就可以自由地沿着每块薄板流动。来自薄板的迁移被看做是双面的。

(2) 尽量减少顶部空间,同时保持不透气和不透液的密封。(如果该迁移物为非挥发性迁移物,那么最小顶部空间和气密性的重要性将降低。)

很重要的一点是,应轻微搅动该测试槽,以便尽量减少任何局部的溶解度限制。这种限制可能导致在食品模拟剂中出现传质阻力。

如果遇到了不适合使用两面式的测试槽的情况,例如夹层结构,申请人可以参阅“附录五”,寻找使用其他类型测试槽的可能性。申请人也可以自行设计其他类型的测试槽。在进行迁移试验之前,美国食品和药品管理局愿意对此类设计作出评论。

2)  试验样本。以下是一些重要的注意事项:

(1)制剂在配制迁移试验的试样时,申请人应使用食品接触物质的最高假设使用浓度。申请人应提供相应的信息,以便说明在试验中所使用的树脂样品的特性;这些信息包括可能存在的其他成分的浓度和特性、树脂的化学组合成分(需要时,应包括各种共聚单体的含量)、分子量范围、密度和熔体流动指数。如果制剂被塑化,那么,应使用塑化程度最高的制剂进行试验。

(2) 样厚度和表面积申请人应同时报告试验薄板的厚度和试验样本的总表面积。如果该薄板是通过浸没的方式进行试验的,同时,薄板的厚度足以确保在试验的过程中,其中心处的初始食品接触物质浓度不会随着迁移(两面均会发生)而改变,那么,两面的表面积均可用于计算迁移(单位为mg/in2)。

如果样本薄板的厚度为或大于0.05 cm(20 mil或0.020吋, 1 mil = 千分之一英寸),同时,在试验结束时,不超过百分之二十五的食品接触物质发生了迁移,那么,迁移可以被看作是双面独立进行的。如果没有达到这些条件,进行计算时应只用单面的表面积。同时,应考虑对薄膜厚度进行限制。

与渗透度相比,来自纸张的迁移更取决于溶解度。从而,在迁移实验中使用的纸样本,不管其厚度如何,都将考虑为单面的面积。

3) 聚合体属性如果该食品接触物质是一种聚合体佐剂,那么,申请人应使用平均分子量最小的聚合体进行迁移试验;试验应按照21 CFR 177中所设置的规范进行(更进一步的讨论,见“附录二,第二部分”)。如果该食品接触物质是一种新的聚合体,那么,在试验中应使用能产生最高萃取物的聚合体。也就是说,使用平均分子量、结晶度百分比和交联度最低的聚合体。

3)  食品模拟剂。推荐以下的食品模拟剂。有关此主题的更多讨论,见“附录一”。

21 CFR 176.170(c)表1中定义的食品类型

推荐的食品模拟剂

含水食品和酸性食品(食品类型I、II、IV B、VI B和VII B)

10% 乙醇(a)

低酒精浓度和高酒精浓度食品(食品类型VI A、VIC)

10或50% 乙醇(b)

多脂食品(食品类型III、IV A、V、VII A、IX)

食用油(例如,玉米油)、HB307, Miglyol 812, 以及其它(c)

a例外的情况,见正文。
b实际的乙醇浓度可以更换(见主文及“附录二”)。
cHB307是人工合成三酸甘油酯的一种混合物,主要为C10、C12和C14

Miglyol 812取自椰子油(见主文以及“附录一”)。

        当食品酸性预计将会导致比10%乙醇高得多的迁移水平时、或当聚合体或佐剂对酸性敏感时、或当在乙醇溶液中出现酯交换时,萃取应在水中和3%乙酸中分别进行,从而替换10%乙醇。[5]

        10%乙醇的酒精浓度为中等,介于葡萄酒和啤酒之间。向葡萄酒和啤酒的迁移值预计与10%乙醇相差不大。因此,使用10%乙醇所取得的试验结果一般也可以用于评估与酒精类饮料(最高15体积%乙醇)相接触的膳食摄入值和支持规范的申请。

        使用不饱和食用油(如玉米油和橄榄油),有时难以进行准确的迁移分析。因为这些油类容易被氧化,尤其是在高温条件下。Miglyol 812是一种精馏椰子油,其沸点范围为240°到270°C,由饱和C8 (50-65%)和C10 (30-45%)三酸甘油酯组成。在进行迁移试验时,它是一种可以接受的多脂食品模拟剂。[6] HB 307是人工合成三酸甘油酯的一种混合物,主要为C10、C12和C14,同样可以用作多脂食品模拟剂。[7]

        在一些情况下,在实际操作中难以对一种食用油中的某种迁移物进行分析;此时必须使用一种简单的溶剂。目前,似乎不存在一种溶剂可用于所有的聚合体,并且有效地模拟一种食用油。“附录一”中列示了多种聚合体及其推荐对其所相适应的多脂食品模拟剂。对于其他的聚合体,申请人在进行迁移试验之前,应向美国食品和药品管理局就使用适当的多脂食品模拟剂进行咨询。

        试验中,所用模拟剂的容量或体积应能尽量现实地反映在实际的食品包装中可能出现的体积对样品表面积的比例值。可以接受的比例值为10 mL/in2。如果迁移水平不接近浓度所反映出的分配比例(如食品接触物质在食品模拟剂中的溶解度),那么,其他的比例值也是可以接受的。如在溶液中食品接触物质出现沉淀、或出现浑浊溶液,则说明该极限已经达到。此体积-表面积比例值应写入实验报告。

4)  试验的温度和时间。申请人在进行试验中,所采用的温度和时间条件应为预计使用条件下可能遇的最极端的温度和时间条件。如果在使用时,预计食品接触物质将会在比室内温度更高的温度条件下与食品发生接触,此时,应在最高使用温度条件下进行试验,试验的时间应为最长的预计时间。很多时候,在高温的情况下与食品发生短时间的接触,然后被长时间储存在室内温度条件下。在这些情况下,美国食品和药品管理局建议进行短期加速迁移试验;该试验用于模拟在整个食品接触时间内可能出现的食品接触物质迁移。“附录二”中例示了针对一些情况下所推荐的各种试验方案;然而,根据不同的食品接触情况,还可能需要设计专门的试验方案。

对于在室温条件下的应用,推荐的试验温度为40°C (104°F)为期10天。该加速试验方案是建立在相关的试验结果上;这些试验显示:试验中所得的迁移值大致等同于20°C (68°F)条件下长期储存(6到12个月)后所获得的迁移值[8]

对于冷却食品或冰冻食品,推荐使用的试验温度为20°C (68°F)。

一些聚合体,例如聚烯烃,在与食品一起使用时,使用温度高于其玻璃化转变温度(即,该聚合物处于橡胶态状态下)。对于这些聚合体,其最高迁移值(一般情况下为10日值,但也有例外)一般被美国食品和药品管理局用于计算食品中的迁移物的浓度。

然而,另一些聚合体,例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚苯乙烯(PS),在与食品一起使用时,使用温度在其玻璃化转变温度(即,该聚合物处于玻璃态状态下)以下。在一个固定温度下,迁移物在一个处于玻璃态状态下的聚合体中的扩散率低于该聚合体处于橡胶态状态下的扩散率。因为这个原因,在40°C/10日的加速试验中,可能低估在整个食品接触过程中可能出现的迁移。因此,在40°C/10日条件下所获取的迁移数据应按照30日的条件进行外推,以便使结果更接近环境温度下、长时间储存后所预计的迁移值。申请人可以将试验时间更改为30日,以避免在外推过程中可能出现的不确定性。 如果提供的数据可以证明:对于某一种既定的佐剂/聚合体混合物,应采用不同的外推时间,那么,应使用该数据对膳食摄入量进行估计。

对于一些已知限定条件的使用,如已知最高存放期限和食品接触温度,则鼓励申请人进行迁移试验,以便了解在接近预计使用条件的温度条件下的最高存放期限。在进行此类试验之前,申请人可以咨询美国食品和药品管理局。

美国食品和药品管理局建议在每一项迁移试验中,应对试验溶液的一部分进行分析,至少需要四次时间间隔。对于十日试验,推荐的取样时间为第2、24、96和240小时。美国食品和药品管理局建议使用与试验物品所使用的试验测试槽相同的测试槽进行空白或控制分析。

5)  最终试验符合性试验应指出的重要一点是,对于一个新的食品接触物质,适当的迁移试验条件并非为21 CFR 175.300、21 CFR 176.170或21 CFR中的其他小节中所介绍的条件。这些“最终试验”或“符合性试验”摘要是针对质量控制的试验方法;这些试验方法用于验证一种产品是否等同于作为审批基准的材料。最终试验与用于估计一种新的食品接触物质膳食摄入量的迁移试验之间没有关联。

2. 试验溶液的特征及数据报告(见FDA表格3480第二部分,第F节第1条)

申请人应进行三重迁移试验,并对迁移物试验溶液进行分析。

对于聚合物的申请,申请人应测定不挥发萃取物(TNEs)的数量和性质。不挥发萃取物通常用重量法测定。萃取物可包括单体、低聚物、佐剂和催化剂残渣,其性质应通过适当的化学或物理试验法测定,例如核磁共振(NMR)波谱法、紫外(UV)-可见光吸收光谱法、原子吸收光谱法(AAS)、质谱分析(MS)以及气液色谱法(GC或LC)。定量极限(LOQ)和所用方式的选择原则应在申请中指出。如果没有办法定量单个迁移物,申请人应该通过溶剂分馏确定在有机组分和无机组分之间萃取物的分配(也就是可溶解于氯仿或其它溶剂的不挥发萃取物残渣部分[9])。这是在确定摄入量风险评估时的第一步--识别应做风险评估的迁移物(如有机组分)。这些情况下,美国食品和药品管理局通常会评估因使用食品接触物质带来的不挥发萃取物的膳食摄入量风险,并假设不挥发萃取物(或可溶于溶剂的不挥发萃取物)仅由化学等价的低分子量低聚物组成。由于毒理学试验要求由摄入量估计值决定,因此对非化学等价不挥发萃取物成分进行定量测定对申请人是有利的(如区分低分子量低聚物与聚合物佐剂)。

申请中的聚合物试验溶液也要针对组成的单体进行分析。或者,可以根据聚合物中已知残留单体的水平,使用聚合物的密度、食品接触物品的最大预期厚度,通过假定所有的残留单体迁移物都进入了食品,并假定每十克食品接触一平方英寸的食品接触物质,来计算单体的摄入浓度。

如果是聚合物佐剂的申请,那么一般只针对佐剂对试验溶液进行分析。但是有时,如果佐剂中杂质和分解产物有毒且量大,并且预期会成为日常膳食的组成部分,对试验溶液中佐剂中的杂质和分解产物应进行适宜的定量测定。最常见的例子,佐剂中存在着致癌物杂质。

当迁移后的食品接触物质展现了其在食品接触物品或试验溶液中的预期技术作用时,对试验溶液中的分解产物应进行适宜的定量测定。聚烯烃新抗氧化剂的使用就是一个例子。从属性上来说,在含有该物质的树脂或食品接触物品的热处理过程中,聚合物内的抗氧化剂会被部分分解。常常,当食品接触物质迁移到食品或食品模拟剂(其间多脂食品模拟剂的温度也许达到120°C)后,分解作用仍会发生。食品模拟剂中的分解数据,可以在迁移试验过程中,借助食品接触物质稳定性的试验获得。

申请人应报告每平方英寸表面积所萃取的物质毫克量结果。虽然迁移物量通常用毫克/平方分米(mg/dm2)表示。但是,为了便于换算成食品浓度,多使用混合单位毫克/平方英寸(mg/in2 )。如果十克食品与一平方英寸的食品接触物品表面接触,那么0.01毫克/平方英寸的迁移物浓度相当于1毫克/千克的食品中的浓度。如果在特别食品接触应用中,采用假定的每平方英寸10克食品的比例不合适(比如在加热托盘和微波热感双重运用中),申请人应使用实际食品接触时的最小比例,并提供选用该比例的依据。

3. 分析方法(见FDA表格3480第二部分,第F节第1条)

申请人对每种方法应该提交如下内容:

1)  方法描述 

该描述应包括对方法的准确性、精确性、选择性、定量限(LOQ)以及检测限(LOD)的全部讨论。[10] 申请人应提供充分详细的描述,以便有经验的分析化学家可以遵照进行。如果有参考文献,在申请中应附上一份副本。

2)  标准曲线

标准曲线或校正曲线是通过分析配制好的媒介得出的。该媒介在试验过程中,为了获得高于和低于试验溶液中迁移物浓度的浓度,添加了一定已知量的分析物。配制好的媒介可以是纯溶剂,某种离子强度已知的溶液等。获得标准曲线的数据点应覆盖试验溶液中迁移物的浓度。根据10、15、20毫克/千克浓度获得的标准曲线图而确定的1毫克/千克的分析物浓度是不能接受的。相关系数和Y轴截距及曲线斜率的标准误差应与标准曲线图一同提交。

3)  色谱或光谱分析例子

申请人应该限定样品色谱和光谱分析范围,明确识别和标注所有重要的峰值,避免在解释过程中引起歧义。

4)  计算范例

申请人需提交样品计算,从而把仪器测定的数据与报告的数据联系起来(多用每平方英寸样品表面积的迁移物毫克量表示)。样品数据应包括样品的体积,浓度和稀释程度,以及仪器测量数据(如峰区面积及测量反应灵敏度)。现代数据库常常应用内定的标准量来计算这些数据。仪器测量数据应来自于内定数据库。参考指南中的要求,提供适当的数据以及分析处理中所用仪器和软件的资料。这些样品及资料能让评测人员就报告的方式做出一个快速的内部检测。

5)  分析法验证

申请人需妥善地验证所有的分析方法。使用方法意图的验证、准确性与精确性的测定通常包括:1)用已知数量分析物强化的基体的重复分析,分析物的浓度与迁移试验过程遇到的浓度类似;以及2)强化分析物的回收百分比的测定。在以聚合物佐剂为研究对象的情形下,无佐剂配制的聚合物试验溶液可作为一个基体,用于强化和回收性测量。回收量被认为是测定分析物在添加强化剂与未添加强化剂基体中的差异量。回收百分比是回收量除以添加浓度后再乘以100求得的。也就是说,如果“a”代表的是在未添加强化剂的溶液中测出的浓度,“b”代表的是在添加强化剂的溶液中测出的浓度,“c”代表添加浓度,那么回收百分比则为: (b-a)/c x 100

如果是迁移试验溶液中要添加强化剂,那么强化剂的添加必须在分析整理工作前,但在规定试验时间后,如,240小时。强化剂必须要添加在实际试验溶液中,而不是添加在纯食品模拟剂中。在纯食品模拟剂中而不是在试验食品模拟剂中添加强化剂也许是某种分析法有效性试验阶段中最常见的缺陷。

另外,应该提供被测物质在迁移实验溶剂中稳定性的数据,如第二部分,第D节,第2条所述。

申请人应运用3组试验样品(3个样品/组)进行强化和回收试验,分别在每组样品中添加不同浓度的强化剂。强化剂的浓度分别是食品模拟剂中测得的分析物浓度的0.5倍、1倍和2倍。在食品接触物质没有被检测到的情况下,申请人应确定试验的检测极限(LOD)。对于可以定量的分析物浓度,可接受的回收量应遵从以下标准:

食品或食品模拟剂中的分析物浓度(a)

可以接受的回收量平均值

可以接受的相关标准偏差

<0.1 mg/kg

60-110%

<20%

>0.1 mg/kg

80-110%

<10%

(a)如果将从一平方英寸的包装材料上萃取的0.001毫克的物质加入到10克食品或食品模拟剂中,那么食品中估计的浓度为0.1 mg/kg

在评估分析法的精确度的时候,如果可行的话,个别样品分析结果的差异性可以通过对相似成分(三样品的混合物)进行三重分析法来消除。

根据具体的分析情况,也可采用其他适当的确认程序。比如,用两种不同的分析法对相同的试验溶液进行分析应该是一种可以接受的确认方式。同样,在某些情况下,标准加入法也是可以接受的。比如,利用原子吸收光谱分析(AAS)进行金属分析。这种情况下,除了未加强化剂的浓度,至少还应有其他两种在基体中添加了不同浓度强化剂的溶液,并通过计算最小二乘方相关系数来验证标准加入曲线的线性(r要 >0.995)。

对添加强化剂的样品与空白样品做出验证分析后,申请人需提交具有代表性的光谱或色谱分析图。空白样品的光谱或色谱图可以帮助对无干扰情况做出确认。阐释例证见附录三。

4. 迁移数据库(见FDA表格3480第二部分,第F章,第2条)

如果在特定温度下,某个迁移物/聚合物/食品模拟剂系统的迁移数据表示一个可预测的迁移-时间关系。例如,可以用菲克(Fick)扩散定律来预测在其他温度条件下的迁移。这样,可能会减少对于某些新应用场合(例如高温条件下的应用)的迁移试验,由于这类的试验很难进行。

比如,在40°C条件下维持10天(240小时)所获得的迁移数据显示了菲克扩散行为。结合此迁移数据以及其他温度条件下(如60°C 和 80°C)获得的迁移数据,就能够利用阿伦尼乌斯曲线(Arrhenius)图推测出蒸馏条件下(121°C/2 h 和 40°C/238 h)的迁移运动。前提是在30°C 至 130°C的温度下,聚合物的形态不会出现明显变化(如出现玻璃转化或聚合物熔化)。在121°C条件下,每个迁移物/聚合物/食品模拟剂的明显扩散系数D可以通过 ln D 对(vs) 1/T(K)图获得。这样,在121°C 的条件下,2小时内的迁移值就可以估算出来。再与40°C条件下,238小时后的迁移值加在一起,就可以得到在蒸馏和室温存储条件下总的迁移值。聚合物样品的密度和厚度以及聚合物中迁移物的初始浓度在计算过程中都是必要的。

美国食品和药品管理局的迁移数据库可作为迁移数据的一个资源库,包括扩散系数及相关聚合物/添加剂的性质。美国食品和药品管理局不断地从各种途径增编,完善迁移数据,以便将它们用于估算食品接触物质的迁移值。可靠的迁移数据,例如那些符合菲克扩散定律,并提交作为上市前食品接触通告的支持性数据,将被加入到数据库中去。此外,只有在特定的温度条件下,经三次或更多次的时间间隔测定所得到的迁移浓度数据才会被纳入迁移数据库。申请人可以以书信的形式将适合纳入到迁移数据库的数据作为通告、申请或食品添加剂主文件档案的一部分进行提交。食品及药品管理局迁移数据库的资料可通过食品添加剂安全办公室,食品接触通告部门(DFCN)获得(premarket@fda.hhs.gov)

5. 迁移模拟FDA表格3480第二部分,第F节第2条)

如上讨论所示,食品中的迁移水平通常是基于在预期使用条件下或在假定所有的食品接触物质都迁移到食品中的情况下,经分析迁移试验结果而估算出来的。这两种情况在大多数情况下都适合。

第三种可选择的方法与迁移模拟有关。根据选定的实验数据得出的特定迁移物/聚合物/食品模拟剂的简单模拟迁移方法在前面“二.(四).4”已经讨论过。如果采用该方法,无论原始数据是来自美国食品和药品管理局数据库或公开的文献资料,任何在迁移模拟中使用到的原始材料的常数都要正确引用。

最近发展起来一些非纯经验方法。该方法在有限或有时无任何迁移数据的情况下来测定迁移浓度(见案例(Limm 和 Hollifield, 1996 和 Baner, et al., 1996)。这类扩散模拟取决于扩散系数的估算。扩散系数是在迁移物性质和聚合物物理性质的基础上估算的。在条件有限的情况下,这也许有助于对实验数据的替代或补充。在该扩散模拟应用中,应考虑几项注意事项。首先,聚合物中的迁移物分布应该是均质的。无论是有意的或无意的不均匀分布都会导致非菲克式的迁移。其次,迁移的其他影响因素,如迁移物的分配、质量传递、聚合物形态、迁移物的形状/极性以及聚合物的塑化在该模拟中都没有被考虑。然而,在使用模拟技术预估食品中迁移水平的过程中,应该仔细考虑这些因素。

(五) 消费者摄入量

(见FDA表格3480第二部分,第G节)

利用“二.(四)”部分所列程序计算出的迁移数据,目的在于为因预期食品接触物质的使用导致的最高迁移水平提供估算。在综合考虑迁移数据和可能含有食品接触物质的食品接触物品使用信息后(也就是人们膳食中与可能含有食品接触物质的食品接触物品的接触后的组分),美国食品和药品管理局会对可能存在的膳食摄入量做出评估。

假定每人每天食品总摄入量为3千克(kg/p/d, 固体和液体),根据给定的日常膳食中食品接触物质的浓度,就可以估算出含有该浓度产品中食品接触物质的估计日摄入量。日常膳食中1ppm浓度相当于估计日摄入量为1毫克食品接触物质/ 千克食品x 3千克食品/人/天,即3毫克食品接触物质/人/天。

美国食品和药品管理局在评估食品接触物质的安全性过程中会用到日常膳食浓度和申请中接触物的估计日摄入量、以及所有的累计估计日摄入量(包括正常规范使用(FAP),有效的食品接触通告(FCN)和法规阈值豁免(TOR))。食品接触物质的累计估计日摄入量用来确定毒性实验的类型,这种试验对在提议的使用环境下确保使用安全性是必要的。所建议的各种层次的毒性试验取决于累计估计日摄入量, 它包括所有推荐和容许使用的食品接触物质。例如,已规范的使用,先前已审批的食品接触通告的使用以及本食品接触通告中接触物的使用。 所建议的各种层次的毒性试验在题为“关于食品接触物质食品接触通告的准备:毒理学建议(Preparation of Food Contact Notifications for Food Contact Substances: Toxicology Recommendations)的文件中进行了详细地描述。http://www.fda.gov/FoodGuidances.)

以下列出来的方法,目的在于鉴定大多数一次性用途的食品接触物质。对于对重复使用的接触物和食品加工设备 使用的接触物,膳食摄如入风险评估将会对食品接触物品使用寿命时间内,摄入的食品总量进行考虑(见“附录二第四部分”)。

1. 摄入量的计算

1)  消耗因数

术语“消耗因数”描述可能与一些特定的包装材料相接触的日常饮食的比例。消耗因数指的是接触某种特定包装材料的食品重量与所有包装内的食品重量的比值。包装类别(如金属、玻璃、聚合物和纸)及特定食品接触聚合物的消耗因数值都归纳在“附录四的表1”中。这些因素值是经过分析食品种类的消耗信息、接触包装表面的食品种类信息、每种食品包装类别下食品包装单位的数量信息、容器尺寸分布信息以及被包装食品的重量与包装重量的比值信息后得出的。每当接收到新的信息时,这些因素值可能要作修改。

当美国食品和药品管理局计算食品接触物质的膳食摄入量时,通常会假定食品接触物质会占据整个目标市场。这种假设反映出可能的市场占有率的不确定性以及调查数据的局限性。因此,如果一个公司要求在聚苯乙烯中使用抗氧化剂,也就假定所有生产的食品接触用聚苯乙烯中都使用了同一种抗氧化剂。在某些情况下,如果佐剂只打算在某一部分包装或树脂类物品中使用,那么就要使用代表受调查覆盖率较低的消耗因数值。例如,如果只打算在刚性或半刚性聚氯乙烯中使用稳定剂,那么在评估摄入量时,消耗因数值应该是0.05而不是0.1。这是因为只有百分之五十的食品接触性聚氯乙烯才含有稳定剂。另一个例子是聚苯乙烯区分为耐冲击和非耐冲击性包装类别(见“附录四的表1”)。为了减少评估的保守性,美国食品和药品管理局鼓励申请人提交详细的关于可能会使用通告中食品接触物质的树脂或包装材料的市场信息。

可使用预估最高年产量,估算出消耗因数。如果使用这个消耗因数来计算摄入量,食品接触物质的摄入量则将局限于或低于预估的最高年产量。如果新的预估最高年产量超过目前预估的最高年产量,则需要申请人从新估算消费者的摄入量。

当引入新产品时,新产品最初只作为现有技术的替代产品。如前说述,美国食品和药品管理局通常在假定新产品会占据整个市场前提下,做出新产品的膳食摄入风险评估。例如,蒸煮袋最初作为有涂层金属罐的替代产品,其消耗因数值确定为0.17。当蒸煮袋实际应用信息不断增加后,消耗因数值就被降低到了0.0004。某些情况下,树脂或包装材料市场数据的提交可能有助于降低消耗因数值。

2)  食品类分布因数

在使用迁移水平与消耗因数值去获得可能消费量评估数据之前,必须知道与含有食品接触物质的食品接触物品所接触食品的性质。比如,如果在与水质食品接触物品中大量使用食品接触物质,那么在评估可能的膳食摄入风险时,高脂肪食品模拟剂中的迁移就没有多少用途。为了解释每种食品接触物品所接触食品的各种性质,美国食品和药品管理局已计算出每种包装材料的“食品类分布因数 ”,反映出与每种水、酸、酒精和脂肪接触材料接触的所有食品的比例。常见包装材料类型及聚合物类型的食品类分布因数值fT见 “附录四的表2”。

3)  日常膳食浓度及估计日摄入量(EDI)

美国食品和药品管理局用以下办法,来计算日常膳食中食品接触物质的浓度。与食品接触物品接触的食品中食品接触物质的浓度<M>为:恰当的食品类分布因数值<fT >乘以迁移水平值<Mi>。对于食品模拟剂来说,<Mi>代表四种食品类型。根据每种类型食品实际接触食品接触物品的比例,可对每种食品模拟剂有效地确定出迁移浓度值。

<M> = f水和酸(M 10% 乙醇)+f酒精 (M 50% 乙醇)+f脂肪(M脂肪)

其中M脂肪指食物油或其他高脂肪食品模拟剂的迁移浓度值。

用<M>乘以消耗因数(CF)求得膳食中食品接触物质的浓度。然后用膳食浓度乘以每人每天消耗的食品总量求得估计日摄入量。美国食品和药品管理局假设个人每天消耗3千克食品(固体和液体食品)(关于计算示例,参见“附录四”)。

估计日摄入量(EDI)=3千克食品/人/天 x <M> x CF

4)  累计摄入量(累计估计日摄入量或CEDI

如果联邦法规21章170-199标准已经规定了该食品接触物质其他用途的使用、或在法规阈值(联邦法规21章170.39标准)内属于免检的接触物 、或是其他有效食品接触通告中的接触物,申请人应评估,在请求和批准使用条件下,食品接触物质的累计摄入量(见“附录四”中的例子)。食品接触物质的相关法规信息可登陆政府印刷局网站http://www.gpoaccess.gov/cfr/index.html, 搜索美国联邦法规集,查阅联邦法规21章170-199获得,或直接与美国食品和药品管理局取得联系。有效的食品接触通告信息以及免检的食品接触物质法规阈值的豁免规定可从美国食品和药品管理局的网站或与该局联系直接取得。同时,美国食品和药品管理局在局网站(http://www.fda.gov/Food/default.htm)上还有食品接触物质的累计估计日摄入量数据库。

2. 摄入量的细化评估

总的来说,摄入量可以利用上述所示方法进行评估。利用在申请中提供的附加信息,可以进行更为精细的摄入量细化评估。例如,对包装材料或树脂类型的进一步细分,可降低某些类型的消耗因数值,从而可以降低计算得到的摄入量。聚氯乙烯分为刚性和塑性两类以及聚苯乙烯分为耐冲击和非耐冲击性两类,就是两个很好的例子。再举一个例子,将用于纸制品涂层的聚合物涂料进而细分为聚乙酸乙烯酯涂料,苯乙烯-丁二烯涂料等。如果只在纸制品的苯乙烯-丁二烯涂料中单独使用食品接触物质,而使用聚合物涂层纸的消耗因数值(0.2见“附录四的表1”)去计算摄入量,其结果就会有很大的夸张。如上所述,美国食品和药品管理局鼓励提交使用包括食品接触物质产品的预期市场信息,从而可以将市场占有率进一步细化。

有些情况下,包装物的属性要求提供更详尽信息,或当申请人认为如果简单地选择“附录四”中提供的消耗因数(CF)和食品类分布因数值fT会过高估计摄入量,为了便于计算可能含有食品接触物质材料的消耗因数和食品类分布因数 fT值,就需要提交以下类型的数据:

1)  食品与利用以下数据决定使用的包装材料的摄入总量估计:

(1) 包装材料单位数据(单位的数量及单位的尺寸分配),或

(2) 所生产的,需接触食品的包装材料总重量,容器尺寸分配,以及包装食品重量与包装重量的比值。

2)  可能与食品接触物品接触的食品的特性,并附上支持(说明)文件,以及可能的食品类分布因数值fT

3)  能解释仅部分包装材料或树脂类型的包装物会被申请所影响的信息。

4)  能影响被接触的食品种类或部分可能被接触的食品的技术限制办法。

 

(六) 缩略词与缩写词例表

AAS

Atomic Absorption Spectroscopy-原子吸收光谱分析

CAS

Chemical Abstracts Service-化学文摘社

CEDI

Cumulative Estimated Daily Intake-累计估计日摄入量

CF

Consumption Factor­-消耗因数

CFSAN

Center for Food Safety and Applied Nutrition-食品安全与应用营养学中心

CFR

Code of Federal Regulations-联邦条例法典

D

Diffusion coefficient-扩散系数

DC

Dietary Concentration-日常膳食浓度

DFCN

Division of Food Contact Notifications-食品接触通告部门

EDI

Estimated Daily Intake-估计日摄入量

FAP

Food Additive Petition-或食品添加剂申请

FCN

Food Contact Notification-食品接触通告

FCS

Food Contact Substance-食品接触物质

FDA

Food and Drug Administration-美国食品和药品管理局

FDAMA

Food and Drug Administration Modernization Act-美国食品和药品管理局现代化法

FMF

Food Additive Master File-食品添加剂的主文件

FOIA

Freedom of Information Act-资讯自由法

fT

Food-type Distribution Factor-食品类型分配因数

EVA

Ethylene Vinyl Acetate-聚乙烯乙酸

GC

Gas Chromatography-气体色谱法

GPC

Gel Permeation Chromatography-凝胶渗透色谱法

HDPE

High-Density Polyethylene-高密度聚乙烯

IR

Infrared-红外线

LC

Liquid Chromatography-液体色谱法

LDPE

Low-Density Polyethylene-低密度聚乙烯

LLDPE

Linear Low-Density Polyethylene-线性低密度聚乙烯

LOD

Limit of Detection-检测极限

LOQ

Limit of Quantitation-定量极限

<M>

the concentration of the FCS in food contacting the food-contact article-食品接触物质的食物接触材料中的浓度

MS

Mass Spectrometry-质谱法

Mn

number average Molecular Weight-数均分子量

Mw

weight average Molecular Weight-重均分子量

NMR

Nuclear Magnetic Resonance-核磁共震

OFAS

Office of Food Additive Safety-食品添加剂安全办公室

OMB

Office of Management and Budget-管理和预算办公室

PET

Polyethylene Terephthalate-聚对苯二甲酸二醇酯

PP

Polypropylene-聚丙烯

ppb

parts per billion (ng/g or μg/kg)-十亿分之一

ppm

parts per million (μg/g or mg/kg) -百万分之一

PS

Polystyrene-聚苯乙烯

PVC

Poly(vinyl chloride) -聚氯乙烯

PVDC

Poly(vinylidene chloride)-聚二氯乙稀, 聚偏(二)氯乙稀

Tg

Glass Transition Temperature-玻璃化转变温度

TNE

Total Non-volatile Extractive-总不挥发物质

TOR 

Threshold of Regulation-阈值豁免法规

UV

Ultra-Violet-紫外线

 

(七) 参考资料格式

所有在食品接触物质食品接触通告和食品添加剂申请中引用的发表或未发表的研究报告和资料应注明所引用报告和资料的作者和出版年份。每一个出版发表的参考文献应包括所有作者的姓名,出版年份,完整的文章标题,引用的页面,以及杂志或出版商名。如是参考书,应包括书名,版本,编辑或作者的姓名和出版商名。如是未发表的参考资料,应提供所有作者姓名,研究项目的赞助人,进行研究的实验室,最后报告的日期和名称,报告的识别号码,以及所引用内容的页码。如是政府文献,则应包括部,局或研究所的名称,出版者的地址,发行者,发行年份, 引用的页数,出版的系列,报告号码或专著的号码。

  

 

附录一     特殊聚合物的多脂食品模拟剂

食物油是多脂食品最极端的例子。如果预计要与多脂食品接触,美国食品和药品管理局建议使用食物油作为食品模拟剂进行迁移试验。除了食物油像玉米油和橄榄油已经有大量的迁移数据外,还建议使用HB307(一种合成的甘油三酸酯混合物,主要为C10、C12和C14)作为多脂食品模拟剂。美国食品和药品管理局实验室的试验结果表明Miglyol 812(一种精馏椰子油,沸程为240-270℃,由饱和C8 (50-65%)和C10 (30-45%) 甘油三酸酯组成)是另一种可接受的选择对象。由于使用这些油类进行食品接触物质迁移试验并不总是可行的,因此有时需要使用水基溶剂模拟这些液体油脂的作用。但要为所有食品接触聚合物找到一种可以模拟食用油作用的溶剂似乎并不可能,下表列出了多种聚合物,以及对这些聚合物有充分的数据表明可以使用其作为多脂食品模拟剂的水基溶剂。推荐使用这些溶剂的基础是建立在美国食品和药品管理局的研究、前身为国家标准局(The National Bureau of Standards)的国家标准和技术研究院(National Institute of Standards and Technology)的研究、以及由Arthur D Little 管理咨询公司依据其与美国食品和药品管理局的合约的研究(与这些研究有关的一般参考文献列表见“附录五”)。对于没有列入下表的聚合物,申请人应该在进行迁移试验之前咨询美国食品和药品管理局。

1. 符合21 CFR 177.1520规定的聚烯烃和符合21 CFR 177.1350规定的乙二醇二乙酸酯共聚物

95%乙醇或无水乙醇

2. 刚性聚氯乙烯

50%乙醇

3. 聚苯乙烯和橡胶粉改性聚苯乙烯

50%乙醇

4. 聚对苯二甲酸乙二醇酯

50%乙醇或异辛烷

尽管已经发现无水或95%乙醇是聚烯烃的一种有效多脂食品模拟剂,但它似乎可以增大其它食品接触聚合物的迁移。

以前的试验方案(1988年以前)推荐使用庚烷作为多脂食品模拟剂。考虑到庚烷与食用油相比具有较强的侵蚀特性,从而允许将迁移值除以五。然而,试验结果表明庚烷对食用油的扩大影响可有数量级的不同,不同程度的扩大影响则取决于萃取的聚合物。因此,不再推荐使用庚烷作为多脂食品模拟剂。然而美国食品和药品管理局了解到如果预计会发生非常缓慢的迁移,例如无机佐剂或者一些高交联聚合物,由于解析较为容易,仍可以使用庚烷。由于已知庚烷对食用油的扩大影响的方差,因此,如果使用庚烷,通常情况下迁移值将不除以任何因数,除非有充分的理由。

 

附录二     迁移试验精选方案

以下的迁移试验方案旨在模拟大部分食品接触物的预期最终使用条件。基于这些方案的前提是:亲水基和脂基食品的迁移通常是在聚合物内控制扩散的、受到食品接触温度的强烈影响、并将进一步被材料中食品接触物质的溶解性所改变。因此,建议在食品接触过程中食品接触物会遇到的最高温度下,使用模拟食品进行迁移试验。也可以选择使用真实的多脂食品进行试验,尽管通常很难确定锁定的分析物。当以下这些方案没能充分模拟预期的使用条件,或者无法对处于预期最高食品接触温度的模拟食品进行试验时,应与美国食品和药品管理局磋商,选择或设立其它方案。

1. 与使用条件相对应的普通方案(一次性应用)

“附录一”中所提到的,当分析的局限性妨碍敏感细致的分析时,使用多脂食品、纯液体脂肪、或乙醇水溶液对向多脂食品的迁移进行估算。如 “二.(四).1.3)” 中所提到的,通常使用10%乙醇对向含水食品、酸性食品和低酒精含量食品中的迁移进行估算,使用50%乙醇对向高酒精含量食品的迁移进行估算。

以下推荐的迁移试验方案旨在模拟聚合物的热处理和延长存储情况,如:在食品温度高于其玻璃转化温度时使用聚烯烃。延长存储期通常包括在温度为40℃下试验240小时(10天)。如“二.(四).1.4)”中讨论的,当聚合物在低于玻璃转化温度下使用时,应将在10天期间获得的其迁移数据外推到30天,以便更好地在常温常态下延长存储后得到更精确的预期迁移水平。

1)  高温(ca. 121° C (250)以上的热灭菌或蒸馏*

10%乙醇(a)

121℃ (250℉),两小时

食用油(如玉米油)或HB307或Miglyol 812

121℃ (250℉),两小时

50%或95%乙醇(a)(b)

121℃ (250℉),两小时

(a)需要一个压力传感器或高压灭菌器,见附录六。当使用产生高于1个大气压压力的设备时,应该采取适当的安全防范措施。
(b)由食品接触层决定,见附录一。

        试验在两小时高温后,应在40℃ (104℉)的温度下继续进行238小时,总计240小时(10天)。在最初两小时结束时、在24小时后、在96小时后和在240小时后分别分析试验溶液。

* 使用条件A包括在超过121℃ (250℉)下的食品烹饪和重热,以及超过121℃ (250℉)下的短时间高温灭菌或蒸溜灭菌

2)  沸水灭菌。在使用与使用条件A相同的试验方案中,最高试验温度应为100℃ (212℉)。

3)  66 (150)以上的热罐装或巴氏法灭菌。应该在温度为100℃ (212℉)时向试验样品中加入试验溶剂,保持30分钟后,将温度降至40℃ (104℉)。试验槽应在40℃ (104℉)下保持10天,并在前面方案中提到的时间间隔之后,对样品进行分析。如果热罐装的最高温度低于100℃ (212℉),在最高温度的情况下可以加入试验溶液。或者,可以先在66℃ (150℉)的温度下进行2小时迁移实验,然后在40℃ (104℉)的温度下进行238小时的迁移实验。备选方法中,较长时间的低温试验(66℃ 2小时对100℃ 30分钟)弥补了较短的处于100℃的时间.

说明:根据使用条件C进行的迁移实验只适用于使用条件C到G(不包括使用条件H)。

4)  热罐装或 66 (150)以下的巴氏法灭菌。推荐的方案与用途C(上面3)的)相似,除了应在温度为66℃ (150℉)时向试验样品中加入试验溶剂,并保持30分钟后,然后将温度降至40℃ (104℉)。

5)  室温装罐和储存不在容器内进行热处理申请人应该在40℃ (104℉)的温度下进行240小时的迁移实验。分别在24小时、48小时、120小时和240小时后分析试验溶液。

6)  冷藏不在容器内进行热处理除了试验温度为20℃ (68℉)外,推荐方案与在5)中描述的相同。

7)  冷冻储藏不在容器内进行热处理除了试验时间为5天外,推荐方案与在6)中描述的相同。

8)  冷冻或冷藏。在使用时被重新加热的现成食品:

10%乙醇(a)

100℃ (212℉),两小时

食用油(如玉米油)或HB307或Miglyol 812

100℃ (212℉),两小时

50%或95%乙醇(a)(b)

100℃ (212℉),两小时

(a)需要一个压力传感器或高压灭菌器,见附录六。

(b)}由食品接触层决定,见附录一。

       

9) 辐射(离子辐射)。目前,我们没有针对将被离子辐射食品接触物质的迁移试验方案。请联系美国食品和药品管理局,磋商为此情况而选择或设立方案。

 

10)温度超过121 (250)的烹饪(烘烤或褐变)。在使用高温烤箱的情况下(传统或微波*),迁移试验应在预期使用的最高温度,最长时间条件下进行,并使用食用油或脂性模拟食品(如Miglyol 812)。

 

* 对于使用微波烤箱专用容器,可双重加热(能够耐传统烤箱和微波炉之高热的)容器和微波热感材料/包装加热和烹饪食品的情况下的迁移试验方案将在本附录的第11部分进行讨论。

2. 聚烯烃佐剂

在相同的试验情况下,低密度聚乙烯(LDPE)的迁移水平往往高于高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)的迁移水平。因此,在100℃(接近低密度聚乙烯有效的最高温度)对低密度聚乙烯进行单独的迁移实验(符合CFR 177.1520(a)(2)的规定)。通常,这种实验足以覆盖所有蒸馏应用中的使用,包括聚丙烯(PP)在内的所有聚烯烃。在这种情况下,所有聚烯烃通用的消耗因数(CF)(CF=0.35)将替代个别低密度聚乙烯的消耗因数(CF=0.12, 见附录四的表1)。

然而,在为所有的聚烯烃寻找使用范围时,对符合21 CFR 177.1520规定的高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯(PP)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)以及低密度聚乙烯(LDPE)进行迁移试验通常是比较有利的。因为这些聚烯烃的实际迁移值似乎比从低密度聚乙烯得到的值低,这些迁移值可以用来计算估计日摄入量。

迁移试验中使用的特定聚合物试验样品应具备食品包装应用中使用的特有的形态。试验材料必须符合21 CFR 177.1520中的规定。除了标出21 CFR 177.1520中列出的适用规范外,还需提供聚合物树脂的特性信息,如分子量分布、熔体流动指数以及结晶度。

制造聚烯烃的催化剂技术在不断改进。为聚烯烃的合成需要选择特定的催化剂, 如线性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)和聚丙烯(PP)。因为催化剂的种类决定了聚烯烃的物理特性,如:分子量和熔体流动指数。在为佐剂选择合适的试验聚合物时,这些因素都应考虑在内。另外,与均聚物相比,共聚物中共聚单体含量的增加通常会降低熔融范围、密度和结晶度。因此,为了达到佐剂最大的可适用范围,在迁移实验中应使用结合了最高水平的共聚单体的线性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)共聚物(而不是均聚物)进行试验。

3. 共聚物佐剂(除聚烯烃外)

多种共聚物的佐剂

推荐的共聚物(除聚烯烃外)迁移实验方案与“本附录第1部分“中的方案相同。推荐的多脂食品模拟剂参见“附录一”。

如果寻求一种食品接触物质的使用对特定的聚合物没有限制作用,通告人/申请人应该用一种符合21 CFR 177.1520(a)(2)规定的无定向的低密度聚乙烯样品进行试验。 试验方案取决于预期的使用条件(见本附录第1部分)。如果这种最严格的应用符合使用条件A(第1部分1)),试验温度应该为聚合物的最高有效温度(低密度聚乙烯(LDPE)的最高有效温度为100℃)。应使用所有聚合物的消耗因数(CF)值(附录四表1,CF=0.8)和迁移数据来计算日常膳食中食品接触物质的浓度。一般而言,如果将一系列典型的聚合物分别进行试验并且使用各自的消耗因数(见“附录四”中的例子)来计算,那将降低食品接触物质在日常膳食中的浓度。申请人应与美国食品和药品管理局进行磋商,从而决定选择哪种典型聚合物进行试验。

4. 重复使用的物品

应该使用10%和50%乙醇、食用油(如玉米油)或其他多脂食品模拟剂(如 HB307或Miglyol 812)对物品进行试验,试验时间为240小时,温度为预期最高使用温度。在8小时、72小时和240小时后分析食品接触物质的试验溶液。申请人应提供推算的已知单位时间内的食品重量;与重复使用物品的接触面积;以及重复使用物品的平均使用寿命。结合迁移数据,就能计算出该使用物品在整个使用周期内所发生的所有食品迁移。

于重复使用物品的佐剂,美国食品和药品管理局强烈建议使用在“最坏情况”下做初始计算,其方法是假设佐剂在物品使用周期内发生100%的食品迁移;用该值除以预计加工食品的总量。如果计算出来的浓度足够低,则无需进行迁移实验。

5. 罐头涂层

高温、热灭菌、或蒸馏产品的常见迁移实验方案列于本附录第1部分的1)部分。如果寻求是所有涂层的范围,申请人应当与美国食品和药品管理局进行磋商,从而决定应该对哪种涂层进行试验。当使用条件没有121℃蒸馏灭菌严峻时,可参照本附录第1部分的2)-7)部分的迁移实验方案,这些方案与预期使用的条件最为接近。

6. 带有橡胶粘合剂的未涂布纸和白土涂布纸

这些纸将在温度低于40℃的情况下与食品进行短时间的接触。推荐方案如下:

10%乙醇

40℃ (104℉),24小时

50%乙醇

40℃ (104℉),24小时

食用油(如玉米油)或HB307或Miglyol 812

40℃ (104℉),24小时

由于纸和纸的涂层中有大量的低分子量和可溶解成分,所以对未涂布纸或白土涂布纸进行的迁移实验通常会得到高量的提取物。因此,当决定使用总体非挥发性萃取物或可溶于溶剂的非挥发性萃取物作为纸的涂层时[8],不应将相应的萃取物从作为空白校正的未涂布纸中扣除。与其使用纸作为涂层载体,使用玻璃或金属一类的惰性底物加上涂层后更适合用于迁移试验。对于一种新的纸涂层佐剂来说,应当对试验溶液中的未规范佐剂进行分析。对于一种新的用于纸涂层的聚合物来说,应当对试验溶液中的低聚物和单体进行分析。

7. 经特殊处理的纸

这一类别包括氟聚合物和硅处理纸,这种纸有耐油和/或耐热的特性。具体的方案取决于预期的特殊用途。建议申请人或者设计一个方案,然后将其提交给美国食品和药品管理局进行评定,或者向美国食品和药品管理局申请关于适当的试验条件的评定。

8. 粘合剂(室温或低于室温)

如果粘合剂可通过使用一种有效的屏障与食品分开;或者与水质和多脂食品接触的,用于接缝和边缘的粘合剂的痕量是很有限的,粘合剂或粘合剂成分的预估迁移水平通常不会超过50 ppb。当添加剂采用的消耗因数(CF)为0.14时,得到的膳食浓度为7 ppb。如果这假设不能成立,应当提交数据或计算去模拟所有粘合剂成分的预期用途。如果申请人希望进行迁移试验,多层样品应该由最大预期量的粘合剂成分和最薄的食品接触层构成。迁移试验方案与使用条件E一致。另外,膳食中的迁移水平可以通过模拟迁移进行估算(见第二部分,第D节,第五条)。

9. 层压和共挤压

高于室温情况下使用的多层结构组分是以下两条规范的主题。一条包括层压,用于温度范围在120℉ (49℃)-250℉ (121℃)之间的情况(21 CFR 177.1395);另一条包括层压结构,用于等于及高于250℉ (121℃)的情况(21 CFR 177.1390)。在预期使用中,如果有些结构层不能通过使用阻止迁移的屏障将其与食品分开,它们需要被列在这些规范中,或成为有效食品接触通告(FCN)的主题,除非它们的预期使用条件在其它地方被审定并符合如21 CFR 177.1395(b)(2)和21 CFR 177.1390(c)(1)中所指的使用条件。第1部分1)- 8)中所列的试验方案可能适合用于评估一些层压结构中非食品接触层的迁移水平。那些与本指南中考虑到的用途差别很大的最终用途,应当成为与美国食品和药品管理局协商开发的特殊方案的题目。

10. 可煮袋

推荐采用使用条件C的方案。

11. 特殊高温应用

包装技术的进步带动了食品包装材料的发展,这些材料在加热或烹饪现成食品的短时间内能够耐受远远超过121℃ (250℉)的高温。美国食品和药品管理局使用以下方案对微波专用容器,可双重加热(能够耐传统烤箱和微波炉之高热的)容器和微波热感材料进行迁移试验。

1)   双重加热托盘

用于高温烤箱时,迁移试验应该在预期传统烤箱最大烹饪温度下进行,试验时间为最长预期烹饪时间,并且使用食用油或多脂食品模拟剂。(如Miglyol 812一类)

2)  微波专用容器

用微波炉烹饪食品时,食品接触材料的最终实验温度由很多因素决定。这些因素包括食品成分、加热时间、食品的数量及形状、和容器的形状。例如,当食品量超过5 g/in2容器表面积并且较厚时,需要较长的烹饪时间食品内部才能达到预期的烹制程度。而重量与表面积比例低且薄的食品需要的时间则较短。典型的普遍烹饪条件应不超过130 ºC ( 266 ºF )。如测试试验包括使用条件H下的包装材料,该测试试验也将满足为微波专用容器的迁移测试模型。不过,如果申请人提出是一种专门使用于微波容器中的食物接触材料,迁移测试应使用食物油或多脂食品模拟剂在130 ºC ( 266 ºF )下进行15分钟。如使用水性食品模拟剂,迁移测试则应在100 ºF ( 212 ºF)下进行15分钟。

3)  微波热感包装

采用热感技术的包装所达到的高温可能导致(a)从热感成分中形成大量挥发性化学物质以及(b)食品接触材料阻隔性减低,而导致非挥发性佐剂快速转移到食品中。美国食品和药品管理局的研究结果表明,当热植物油与热感受器接触后,热感材料释放的挥发性化学物质可保留在油中,其水平为10亿分之几(ppb)。美国食品和药品管理局建议使用McNealHollifield的文章(McNeal and Hollifield, 1993)中提出的方案对热感器中的挥发物质进行鉴定和量化。

要想抽取并鉴别所有现存的非挥发性提取物,申请人应该如ASTM method F1349-91的附录XI中所提到的,使用极性和非极性溶剂对切细为条状的热感材料进行索格利特(Soxhlet)萃取。非挥发性紫外吸收物质的迁移方案同样列于ASTM method F1349-91中,并且BegleyHollifield的文章(Begley and Hollifield, 1991)中也提到了美国材料与试验协会(ASTM)的方法取决于时温分布图的确定。时温分布图的依据是按标签说明尽可能长地烹饪食品。而微波热感器达到的温度则取决于食品的数量和性质。试验方法应包括一系列的情况标准,代表预期最大限度的使用条件。因此,美国食品和药品管理局建议使用与Begley和Hollifield的文章中相似的方法进行迁移实验。推荐的标准试验条件如下:

(1) 使用代表预期指定应用用途的片状热感原料。

(2) 使用输出功率至少为700瓦的微波炉。

(3) 使用微波最长时间为5分钟。

(4) 使用的油量与感受器表面积的比例接近5 g/in2,以及

(5) 水载量近似5 g/in2

在没有有效迁移实验结果时,依照索格利特(Soxhlet)萃取法的结果,膳食摄入估计是以全部非挥发性提取物迁移至食品中的假设为基础的。

目前,没有可有效地直接判断脂肪族迁移物的迁移实验方案。但是,可以使用索格利特(Soxhlet)萃取法获得的非挥发性物质总量减去非挥发性紫外吸收和惰性物质,来估计脂肪族的迁移量(见ASTM method F1349-91的附录XI)。脂肪族的膳食摄入量估计应该以100% 迁移至食品内的假设为基础。

12. 塑料着色剂

一些着色剂,特别是色素可能无法在食品模拟剂——10%和95%乙醇中溶解。由于在预期使用温度下,迁移水平无法超越着色剂溶解性的限值,因此,在这种情况下,溶解性资料为另一种评估最坏情况下膳食摄入量的迁移试验提供了基础。如果预期要在所有塑料包装中使用着色剂(CF = 0.05的),并且其溶解性低于ca. 100 µg/kg(温度为40℃),那么在与使用条件E相同的情况下(40 ºC, 240 小时),将导致每日膳食摄入浓度小于10亿分之5 (5 ppb)。当溶解性低于10 µg/kg时,将导致膳食摄入量低于日常食品浓度的阈值水平—10亿分之0.5 (0。5 ppb)(见CFR 170.39)。

13. 表面无脂肪或油的干货食品

(21 CFR 176.170(c),表1,食品类型VIII)

表面无脂肪或油的干货食品一般很少或不会产生迁移,尽管有些研究表明某些佐剂能够迁移至干货食品中(如挥发性或低分子量佐剂与多孔或粉状食品接触)。

如果预期的食品接触物质只是用于干食品与表面无脂肪或油,可以使用迁移指数10亿分之50 (50 ppb)来计算。然后用此迁移水平再乘以适当的食物类型分布数素和消费因数,以取得估计膳食浓度。如果食品接触物质的预期使用除了表面无脂肪或油的干货食品外,还包括其他食物类型(例如,酸性,水溶液,或脂肪性的食物) ,总的迁移水平将是从各种不同食物类型的迁移实验中所得的迁移水平与用于干食品与表面无脂肪或油的迁移水平归入一起的总和。如果您希望进行表面无脂肪或油的干货食品的迁移实验,请与美国食物药品管理局联系,谘询迁移实验事项。

14. 制造纸和纸板时使用的湿部添加剂

在造纸湿部使用的纸添加剂包括那些用于改善造纸工艺的添加剂,如:加工助剂,以及用于改变纸的特性的添加剂,如:功能性助剂。功能性助剂多为有机树脂或无机填充剂,用于粘合纸纤维,因此,将存留于纸内。对于那些功能性助剂的食品接触物质,应该对其进行迁移实验,并对试验溶液进行分析以了解物质的组分。例如,对于聚合助留剂,应当对试验溶液进行分析,以了解低聚物和单体的组分。另外一些(非功能性)加工助剂将保留在加工水浆中,因此通常不会全部存留纸内。对于这类加工助剂,其膳食摄入量估计的基础是:迁移试验;或演示纸纤维与浆水之间的添加剂的分离情况。下面的例子对此进行了说明:

假定在造纸期间在纸幅成形前加入佐剂(非功能性加工助剂),浆内预期使用水平为10 mg/kg。由于该添加剂不会全部存留于纸内,因此在造纸过程中,当纸浆进入干燥机时,与纸浆接触的水量(包含添加剂)决定了保留在纸中的佐剂的水平。在进入干燥机以前,利用机械手段将纸浆浓缩为大概包括33% 纸浆和67%水的状态。这与相对于纸浆的佐剂水平(20 mg/kg)相对应。假设制成的纸包括92% 的纸浆,纸的基本重量为50 mg/in2,添加剂100%地迁移至食品中,每10 g食品接触1 in2的纸,那么得到食品中佐剂的浓度为0.09 mg/kg或90 µg/kg。若未涂布纸或白土涂布纸的消耗因数(CF)为0.1,那么膳食摄入浓度则为9 ppb。

15. 预包装食品辐射过程中使用的材料

目前,我们没有对在预包装食品辐射中会受到附带电离辐射食品接触物质的专门迁移试验方案,请咨询美国食品和药物管理局。

16. 可降解的聚合物与具有反应性的食品接触物质

申请人应该提交有关预期使用的详细内容和食品接触物质在预期使用条件下的稳定性。食品接触物质的降解和反应机制应该给予详尽的说明,并应包括降解产物和中间物的结构演变图表。食品接触物质的稳定性和迁移试验应包括总非挥发物质,低聚物,分解产物以及其它杂质的分析。我们建议在粹取前后使用凝胶渗透色谱法来测试变化以及变化的分析。例如,分子量的分布和低分子量聚合物的水平。如是迁移试验,申请人应使用在预期使用条件下适当老化的食品接触物质样品,以模拟食品接触物质在使用前(储存)和使用中(食品接触材料的货架寿命)的降解。请咨询美国食品和药物管理局。申请人应阐明,在反应机制的框架下,加速迁移试验是否合理。如果食品接触物质在使用前将被储存,建议在稳定性测试实验中使用在储存过程中可遇到的极端环境条件。 


附录三    分析验证的实例说明

用10%乙醇对含有新型抗氧化剂的聚乙烯薄膜进行迁移试验。对试验溶液进行抗氧化剂迁移分析。试验应在单独的测试槽内进行,每个测试槽内含有100 in2薄膜。对四组试验溶液,每组三份,总共12份进行分析。每组的分析时间分别为2小时、24小时、96小时和240小时。每一个时间段后,将一组试验溶液中的每一份溶液都蒸发干,将残留物溶解于适当的有机溶剂中,并将其中的一定量注入气相色谱仪中。

验证实验中, 使用显示出抗氧化剂最高迁移浓度的一组试验模拟物进行试验。 验证该分析方法时,对另外3组(每组3个试样)使用10%乙醇的试验溶液进行试验,持续240小时。然后在每组试验溶液中加入抗氧化剂,其加入浓度分别为普通(未添加抗氧化剂)试验溶液在进行240小时试验期间测得的平均迁移值的1/2倍、1倍和2倍。

申请人也可以选择对12项分析(每个时间段3个,共4个时间段)使用足够多的薄膜和溶剂进行一项大型试验。240小时后,试验溶液被分成十二(12)等分(即每组三个样本,共四组)。结果发现一组(三份)溶液中包含的抗氧化剂平均分布密度为0.00080 mg/in2。该值相当于食品中的0.080 mg/kg(假定10克食品接触到1平方英寸薄膜)。在剩下的9份溶液(3组)中,三份强化为相当于0.00040 mg/in2的分布密度,三份强化为相当于0.00080mg/in2的分布密度,另三份强化为相当于0.00160 mg/in2的分布密度。如上所述,对每份溶液进行强化和分析。为说明回收率的计算,下表中总结了在分布密度强化为平均迁移密度(0.00040 mg/in2)的二分之一时,三份一组的溶液试验结果:

各样本的测量分布密度(mg/in2a

回收(mg/in2b

回收率 (%)c

0.00110

0.00030

75.0

0.00105

0.00025

62.5

0.00112

0.00032

85.0

a包括0.00040 mg/in2强化。

b从每个样本所测分布密度中减去平均分布密度(0.00080 mg/in2)计算得出。

c用回收除以强化水平(0.00040 mg/in2)再乘以100计算得出(见“第二部分/(四/3/5)”)。

平均回收百分率为74.2%,相对标准偏差为15.2%。对食品浓度为0.080 mg/kg而言,这些数值处于规定的限度内(见“第二部分/(四/3/5)”)(回收百分率: 60-110%;相对标准偏差不超过20%)。如果其他两个强化浓度相应的百分率也在此限度范围内,则该10%乙醇迁移试验的验证合格。当然,实际采用的验证程序取决于具体的分析类型。


附录四     消耗因数、食品类分配因数以及膳食摄入量估算的例子

本附录对美国食品和药品管理局建议用于评估食品接触物质的包装数据进行了汇总说明。并给出了示例,说明如何将这些数据与食品中的食品接触物质水平相结合。有关这些数据的来源及其在膳食摄入量计算中的使用的完整说明,请参见“第二部分/(五)”。

表1消耗因数(CF

包装类别

消耗因数(CF

包装类别

消耗因数(CF

A. 普通

玻璃

0.1

胶粘剂

0.14

覆膜金属

0.17

蒸煮袋

0.0004

无覆膜金属

0.03

微波感受体

0.001

覆膜纸

0.2

所有聚合物(a)

0.8

未涂布纸或白土涂布纸

0.1

聚合物

0.4

B.聚合物

聚烯烃

0.35(b)

聚氯乙烯(PVC)

0.1

 -低密度聚乙烯(LDPE)

0.12

-刚性/半刚性

0.05

 -线性低密度聚乙烯(LLDPE)

0.06

-增塑

0.05

  -高密度聚乙烯(HDPE)

0.13

聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETc,d

0.16

 -聚丙烯(PP)

0.04

其他聚酯

0.05

聚苯乙烯

0.14

尼龙

0.02

EVA(聚乙烯乙酸)

0.02

丙烯酸、酚醛等

0.15

玻璃纸 (Cellophane)

0.01

所有其他e

0.05

(a 来源于金属-聚合物涂层,造纸聚合物涂层和聚合物的消耗因数总和 (0.17+0.2+0.4=0.8)

(b聚烯烃0.17 (高密度聚乙烯, 0.006; 低密度聚乙烯, 0.065; 线性低密度聚乙烯, 0.060; 和聚丙烯, 0.037).

(c聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)涂层板,报0.013; 热形成聚对苯二甲酸乙二醇酯, 0.0071;聚对苯二甲酸乙二醇酯碳酸饮料瓶, 0.082;特制聚对苯二甲酸乙二醇酯,0.056;结晶聚对苯二甲酸乙二醇酯, 0.0023 和聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜,0.03。

(d对于回收的聚对苯二甲酸乙二醇酯,使用消耗因数0.05 (请参照“使用再生塑料在食品包装的化学考量”)。

(e如文中所述,在初步预估膳食摄入量时,使用的消耗因数不能低于0.05。

 

表2食品类分配因数(fT

包装类别

食品类型分配(fT

 

水性(a

酸性(a

酒类

多脂

1普通

玻璃

0.08

0.36

0.47

0.09

覆膜金属

0.16

0.35

0.40

0.09

无覆膜金属

0.54

0.25

0.01(b

0.20

覆膜纸

0.55

0.04

0.01(b

0.40

未涂布纸或白土涂布纸

0.57

0.01(b

0.01(b

0.41

聚合物

0.49

0.16

0.01(b

0.34

2聚合物

聚烯烃

0.67

0.01(b

0.01b

0.31

聚苯乙烯

0.67

0.01(b

0.01(b

0.31

-耐冲击性

0.85

0.01(b

0.04

0.10

-不耐冲击性

0.51

0.01

0.01

0.47

丙烯酸、酚醛等

0.17

0.40

0.31

0.12

聚氯乙烯(PVC)

0.01(b

0.23

0.27

0.49

聚丙烯腈、离子聚合物、聚二氯乙稀(PVDC)

0.01(b

0.01(b

0.01(b

0.97

聚碳酸酯

0.97

0.01(b

0.01(b

0.01(b

聚酯

0.01(b

0.97

0.01(b

0.01(b

聚酰胺 (尼龙)

0.10

0.10

0.05

0.75

EVA(聚乙烯乙酸)

0.30

0.28

0.28

0.14

0.47

0.01(b

0.01(b

0.51

玻璃纸

0.05

0.01(b

0.01(b

0.93

(a当 10%乙醇作为水性及酸性食品模拟物时,其食品类分配因数应相加。

(b1%或更小

膳食摄入量估算的例子

下面我们用假设例子来说明在每日膳食中食品接触物质浓度的计算(CF x <M>。即: 用膳食中接触食品接触物品的食品部分(%)乘以食品中食品接触物质的平均浓度),以及估计日摄入量和累计估计日摄入量。

例1

在收到的食品接触通告中描述了在室温或低于室温下,新抗氧化剂(最大浓度为0.25% w/w)在聚烯烃接触食品中的应用(见“附录二第一部分5)-7)”)。根据给美国食品和药品管理局的报告,三种食品模拟物的低密度聚乙烯( LDPE)的迁移值如下:

溶剂(i

迁移值(Mi )(mg/kg

10%乙醇水溶液

0.060

50%乙醇水溶液

0.092

Miglyol 812

7.7

通告人使用的溶剂体积与接触表面积的比值为10 mL/in2。因此,溶液浓度基本上等于食品分布密度(假定10g食品接触1 in2 的表面面积)。表1和表2中分别给出了聚烯烃的消耗因数(CF)和食品类分配因数(fT)。抗氧化剂的膳食中食品接触物质的平均浓度(<M>)计算如下:

<M>

=

(f含水+f酸性)(M10% 乙醇) + f酒类(M50% 乙醇) + f多脂(MMiglyol 812

 

=

0.68(0.060 mg/kg )+ 0.01(0.092 mg/kg)+ 0.31(7.7 mg/kg

 

=

2.4 mg/kg

每日膳食中抗氧化剂的浓度(来自拟定使用食品接触物质中):

CF x <M>

=

0.35 x 2.4 mg/kg

 

=

0.84 mg/kg

如果没有其他规范的应用,则采用上面的值计算累计估计日摄入量(CEDI):

CEDI

=

3 kg 食品/人/天 x 0.84 mg抗氧化剂/kg食品

 

=

2.5 mg/人/天

例2

在接下来的通报中,描述了同一种抗氧化剂在聚碳酸酯和聚苯乙烯与食品接触中的扩展使用。每一种聚合物均在室温或室温以下与食品接触。迁移水平给出如下:

溶剂

向食品的迁移mg/kg

 

聚碳酸酯

聚苯乙烯

耐冲击性聚苯乙烯

10%乙醇水溶液

0.020

0.020

0.020

50%乙醇水溶液

0.025

0.035

0.22

Miglyol 812

0.033

0.15

6.2

由每项拟定使用条件所导致的每日膳食中抗氧化剂的浓度计算如下:在计算中,耐冲击性聚苯乙烯的消耗因数(CF)为0.04;而所有其他聚苯乙烯的消耗因数(CF)为0.06。

聚碳酸酯

CF x <M>

=

0.05(0.98(0.020 mg/kg) + 0.01(0.025 mg/kg)+ 0.01(0.033 mg/kg))

 

=

0.001 mg/kg

聚苯乙烯

CF x <M>

=

0.06(0.52(0.020 mg/kg) + 0.01(0.035 mg/kg)+ 0.47(0.15 mg/kg))

 

=

0.0049 mg/kg

耐冲击性聚苯乙烯

CF x <M>

=

0.04(0.86(0.020 mg/kg) + 0.04(0.22 mg/kg)+ 0.10(6.2 mg/kg))

 

=

0.026 mg/kg

由于聚碳酸酯和聚苯乙烯的额外使用量增加,导致每日膳食中抗氧化剂的总浓度大约为0.032 mg/kg

对估计日摄入量(EDI)的结果为:

EDI

=

3 kg食品/人/天 x 0.032 mg抗氧化剂/kg食品

 

=

0.096 mg/人/天

由于先前允许的应用(例1,估计日摄入量为2.5 mg/人/天)和附加建议应用(估计日摄入量为0.1 mg/人/天),累计估计日摄入量则为2.6 mg/人/天。

 

附录五  食品分类及使用条件

1:原料和加工的食品类型

  1. 非酸性的水性制品,可含有盐或糖或两者( pH值5.0以上)
  2. 酸性的水性制品,可含有盐或糖或两者; 包括含高或低脂肪的水包油乳剂
  3. 水性的,酸性或非酸性制品含油或脂肪;可含有盐, 包括含高或低脂肪的油包水乳剂
  4. 乳制品及加工过的乳制品:
    1. 油包水乳剂, 含高脂肪或低脂肪
    2. 水包油乳剂, 含高脂肪或低脂肪
  5. 低水份油或脂肪
  6. 饮料:
    1. 含不高于百分之八的酒精
    2. 不含酒精
    3. 含高于百分之八的酒精
  7. 烘烤(如面包)类以及不包括在第VIII 或IX内的:
    1. 潮湿的面包类产品表面含油或脂肪
    2. 潮湿的面包类产品表面不含油或脂肪
  8. 表面无脂肪或油的干燥固体 (不需最终试验)
  9. 表面含脂肪或油的干燥固体

 

2:使用条件

  1. 高温,热灭菌的或蒸溜的(ca. 121 ºC 或250 ºF)
  2. 沸水灭菌的
  3. 热罐装或巴氏灭菌的(高于66 ºC 或150 ºF)
  4. 热罐装或巴氏灭菌的(低于66 ºC 或150 ºF)
  5. 室温装罐和储存(无容器内热处理)
  6. 冷藏 (无容器内热处理)
  7. 冷冻储藏 (无容器内热处理).
  8. 冷冻或冷藏;在使用时将被重新加热的现成食品
  9. 辐射(电离辐射)
  10. 烹饪温度超过121 ºC (250 ºF)

  

附录六     参考资料和脚注

普通参考资料

ASTM E 1303-95, 《液相色谱法用折射率检测器的标准实施规程》(Standard Practices for Refractive Index Detectors used in Liquid Chromatography)。ASTM, West Conshohocken, PA 19428-2959.

Arthur D. Little, Inc., 1983年7月:《关于间接食品添加剂迁移的研究―― 最终总结报告》(A Study of Indirect Food Additive Migration.Final Summary Report),223-77-2360。

Arthur D. Little, Inc., 1988年9月30日:《间接食品添加剂高温迁移试验――最终报告》(High Temperature Migration Testing of Indirect Food Additives. Final Report)。美国食品和药品管理局联系电话:223-87-2162。

Arthur D. Little, Inc., 1990年8月:《间接食品添加剂向食品的高温迁移试验――最终报告》。美国食品和药品管理局联系电话223-89-2202。

ASTM E 1511-95, 《液相或离子色谱法用导电检波器试验的标准实施规程》(Standard Practice for Testing Conductivity Detectors Used in Liquid or Ion Chromatography)。ASTM, West Conshohocken, PA 19428-2959.

Baner, A.、 Brandsch, J.、 Franz, R. 和Piringer, O., 1996,“应用预测迁移模型来评估塑料材料是否符合欧洲食品条例(The Application of a predictive migration model for evaluating the compliance of plastic materials with European food regulations)”,见《食品添加剂与污染物》(Food Additives and Contaminants13 (5), 587-601

Begley, T. H. 和 Hollifield, H. C., 1991, “应用聚四氯乙烯单侧迁移测试槽 测量通过微波感受体薄膜的迁移(Application of a polytetrafluoroethylene single-sided migration cell for measuring migration through microwave susceptor films)”,见《美国化学协会讨论会丛刊473》(American Chemical Society Symposium:《食品与包装的交互作用II》(Food and Packaging Interactions II,第5章,53-66页。

Chang, S., 1984, “聚合物中低分子量化合物的迁移:1. 聚烯烃中十八烷直链的方法与扩散(Migration of low molecular weight components from polymers: 1. Methodology and diffusion of straight-chain octadecane in polyolefins)”,见《聚合物》(Polymer 25, 209-217。

Currie, L. A., 1968, “放射化学应用中定性探测与定量测定的限制(Limit of qualitative detection and quantitative determination, application to radiochemistry)”,见《分析化学》(Analytical Chemistry, 40 (3), 586-593。

Goydan, R.、 Schwope, A.、Reid, R. 和 Cramer, G., 1990, “聚烯烃中抗氧化剂的高温迁移”(High temperature migration of antioxidants from polyolefins)”,见《食品添加剂与污染物》(Food Additives and Contaminants7 (3), 323-337

Helmroth, E., Rijk, R., Dekker, M.和 Jongen, W., 2002, Predictive modeling of migration from packaging materials into food products for regulatory purposes. 《食品科学和技术》 (Food Science and Technology, 13, 102-109.

Katan, L.L., 1996, Migration from Food Contact Materials, Blackie Academic & Professional.

Keith, L. H.、Crummett, W.、 Deegan, Jr.、J., Libby, R. A.、Taylor, J. K.和 Wentler, G., 1980, “环境分析原理(Principles of environmental analysis) ”,见《分析化学》, 55 ,2210-2218。

Limm, W. 和 Hollifield, H. C., 1995, “温度与搅拌在聚合物佐剂迁移到谷物油和水的过程中所起的作用(Effects of temperature and mixing on polymer adjuvant migration to corn oil and water)”,见《食品添加剂与污染物》(Food Additives and Contaminants12 (4), 609-624

Limm, W. 和 Hollifield, H., 1996, “在聚烯烃中建立添加剂扩散模型(Modelling additive diffusion in polyolefins)”,《食品添加剂与污染物》(Food Additives and Contaminants13 (8), 949-967

McNeal, T. P. 和 Hollifield, H. C., 1993, “对微波热感包装中释放的挥发性化学品的测定(Determination of volatile chemicals released from microwave-heat-susceptor food packaging)”,见J. AOAC国际》J. AOAC International, 76 (6), 1268-1275.

国家标准局,1982年3月:《聚烯烃和异分子聚合物中低分子量添加剂的迁移――最终项目报告》(Migration of Low Molecular Weight Additives in Polyolefins and Copolymers. Final Project Report),NBSIR 82-2472. NTIS PB 82-196403, 国家技术信息服务部(National Technical Information Services),Springfield, 弗吉尼亚。

Piringer, O.G. 和Baner, A.L., 2000, 《用于食品的塑料包装材料》 Plastic Packaging Materials for Food, Wiley-VCH.

Schwope, A. D. 和 Reid, R. C., 1988, “向干货食品迁移(Migration to dry foods)”,见《食品添加剂与污染物》,5 (增刊1), 445-454。

Schwope, A. D.、Till, D. E.、 Ehntholt, D. J.、Sidman, K. R.、Whelan, R. H.、Schwartz, P. S.和 Reid, R. C., 1986, “有机锡稳定剂从聚氯乙烯薄膜向食品及食品模拟液体迁移(Migration of an organo-tin stabilizer from polyvinyl chloride film to food and food simulating liquids)”,见《德国食品评论》(Deutsche Lebensmittel Rundschau82 (9), 277-282

Schwope, A. D.、 Till, D. E.、Ehntholt, D. J.、Sidman, K. R.、Whelan, R. H.、Schwartz, P. S.和 Reid, R. C.,1987,“Irganox 1010从乙烯-醋酸乙烯薄膜向食品及食品模拟液体迁移(Migration of Irganox 1010 from ethylene-vinyl acetate films to foods and food-simulating liquids),见《食品与化学毒物学》(Food and Chemical Toxicology25 (4), 327-330

Schwope, A. D.、Till, D. E.、Ehntholt, D. J.、Sidman, K. R.、Whelan, R. H.、Schwartz, P. S.和 Reid, R. C., 1987, “BHT和Irganox 1010从低密度聚乙烯(LDPE)向食品及食品模拟液体迁移(Migration of BHT and Irganox 1010 from low-density polyethylene (LDPE) to foods and food-simulating liquids)”,见《食品与化学毒物学》(Food and Chemical Toxicology25 (4), 317-326

Snyder, R.C. 和 Breder, C.V., 1985, “使用新型FDA迁移测试槽 研究聚乙烯中苯乙烯向各种溶媒的迁移(New FDA migration cell used to study migration of styrene from polystyrene into various solvents)”,见《美国官方分析化学师协会杂志》(Journal of Association Official Analytical Chemist68 (4), 770-775。

Till, D.、Schwope A. D.、Ehntholt, D. J.、Sidman, K. R.、Whelan, R. H.、Schwartz, P. S. 和 Reid, R. C., 1987, “聚合物食品包装材料中间接食品添加剂的迁移(Indirect food additive migration from polymeric food packaging materials)”,见《CRC毒物学评论》(CRC Critical Reviews in Toxicology18 (3), 215-243。

Till, D. E.、Ehntholt, D. J.、Reid, R. C.、Schwartz, P. S.、Sidman, K. R.、Schwope, A. D.和 Whelan, R. H., 1982, “BHT抗氧化剂从高密度聚乙烯中向食品及食品模拟物迁移(Migration of BHT antioxidant from high density polyethylene to foods and food simulants)”,见《工业与工程化学-产品研究与开发》(Industrial & Engineering Chemistry 21 (1), 106-113。

Till, D. E.、Ehntholt, D. J.、Reid, R. C.、Schwartz, P. S.、Schwope, A. D.; Sidman, K. R. 和 Whelan, R. H., 1982, “苯乙烯单体由晶体聚苯乙烯向食品及食品模拟液体迁移(Migration of styrene monomer from crystal polystyrene to foods and food simulating liquids)”,见《工业与工程化学-基本原理》(Industrial & Engineering Chemistry, Fundamentals 21 (2), 161-168。

Till, D. E.、Reid, R. C.、Schwartz, P. S.、Sidman, K. R.、Valentine, J. R.和 Whelan, R. H., 1982, “增塑剂从聚氯乙烯薄膜向溶剂及食品迁移(Plasticizer migration from polyvinyl chloride film to solvents and foods)”,见《食品与化学毒物学》(Food and Chemical Toxicology20 (1), 95-104

下面列出的参考资料中,包括对不同包装用途进行迁移试验时使用的迁移测试槽 的说明、照片或图片。

迁移测试槽参考资料

常规应用

ASTM F34-98,《构建阻隔材料液体萃取用试验测试槽 的标准实施规程》(Standard Practice for Construction of Test Cell for Liquid Extraction of Barrier Materials)。ASTM, West Conshohocken, PA 19428-2959.

Dow Chemical, Inc., 单侧迁移测试槽 ,又称为“Dow测试槽 ”,已与175°C的食物油一起使用。该测试槽 可从Kayeness, Inc.获取,地址 115 Thousand Oaks Blvd., Suite 101, P.O. Box 709, Morgantown, PA 19543 (610-286-7555). 型号 D9030。

Figge, K. 和Koch, J., 1973, “ 一些变量对添加剂从塑料向食用脂肪迁移的影响(Effect of some variables on the migration of additives from plastics into edible fats)”,见《食品化妆品毒物学》(Food Cosmetics Toxicology,), 11, 975-988。所用测试槽 为单侧测试槽 ,与80°C的食用油接触。

Goydan, R.、Schwope, A. D.、Reid, R. C.和 Cramer, G., 1990, 所用测试槽 为双侧(浸没)、不锈钢测试槽 ,有水、95%乙醇、130°C的油。

Limm, W. 和 Hollifield, H., 1995。所用测试槽 为单侧玻璃测试槽 ,有水、食用油和135°C的食品。

Snyder, R.C. 和 Breder, C.V., 1985所用测试槽 为双侧(浸没)玻璃测试槽 ,有水、3%醋酸、95%乙醇、40°C的油和70°C的50%乙醇溶液。在ASTM D4754-87 《使用FDA迁移测试槽 对塑料材料进行双测液体萃取的标准试验方法》(Standard Test Method for the Two-Sided Liquid Extraction of Plastic Materials Using FDA Migration Cell)中也对该测试槽 做了规定。ASTM, West Conshohocken, PA 19428-2959.

Till, D. E.、Ehntholt, D. J.、Reid, R. C.、Schwartz, P. S.、Sidman, K. R.、Schwope, A. D., 和 Whelan, R. H., 1982。所用测试槽 为单侧及双侧(浸没)玻璃测试槽 ,有水、3%醋酸、95%乙醇以及40°C的油。

微波应用

ASTM F1349-91, 《从微波传感器中提取的非挥发紫外线(UV)吸收可萃取物的试验方法》(Standard Test Method for Nonvolatile Ultraviolet (UV) Absorbing Extractables from Microwave Susceptors )ASTM, West Conshohocken, PA 19428-2959.

Begley, T.和 Hollifield, H., 1991。测试槽 与温度高达240°C的食用油一起使用。

Rijk, R. 和 De Kruijf, N., 1993, “微波炉中橄榄油的迁移试验(Migration testing with olive oil in a microwave oven)”,见《食品添加剂与污染物》(Food Additives and Contaminants10 (6), 631-645

 

[1]     本指导意见由美国食品和药物管理局,食物安全及应用营养安全中心的食品添加剂办公室编写。

[2]     获得新化合物的CAS注册号及辅助术语的方式:写信给Chemical Abstracts Service (CAS) Client Services(化学文摘社 (CAS)客户服务部),2540 Olentangy River Road, P.O. Box 3343, Columbus, OH 43210;访问网站:http://www.cas.org/

[3]     影响食品接触物质向食品中迁移因素包括:其化学结构、食品基质的特性、食品与其接触的物质的类型以及接触的温度和时间。在提交食品接触通告或食品添加剂申请之前,提交者可与美国食品和药品管理局会面或通信,以讨论适当的迁移试验方案(见“附录二”)。

[4]     迁移值的常用单位为mg/dm2。但最好还是采用混合单位mg/in2,以方便换算食品浓度。如果10 g食品接触1平方英寸的食品接触表面,则迁移量0.010 mg/in2对应的食品浓度为1 mg/kg。

[5]     过去,美国食品和药品管理局建议将 8%乙醇作为含水食品模拟物。当乙醇浓度从 8% 增加到 10%时,它对佐剂/聚合物系统所进行的迁移实验产生的影响很小。此项改变同时让美国食品和药品管理局的迁移方案与其他国家的更加协调。参见“附录二”结尾有关美国食品和药品管理局食品模拟物使用发展的参考列表。

[6]     Miglyol 812是SASOL, GMbH公司(Witten, Germany)的一种产品。

[7]     HB307可从NATEC获取,地址:Behringstrasse 154, Postfach 501568, 2000 Hamburg 50, Germany(德国)。

[8]     先前的试验方案(1995年以前)建议试验温度为49°C,为时10天。但是,美国食品和药品管理局最近的研究表明迁移水平在49°C和 40°C (104°F)时没有什么区别。而且,迁移水平处于49°C和 40°C之间对前两个小时要求增加温度(例如,100°C或 121°C) 的迁移实验来说甚至没有影响。在10天期间所观测到的总迁移量的80%通常是在温度增加的这两个小时内完成的。因此,对于以下情况下,40°C是可以接受的:室温场合的迁移实验;高温场合(旨在反映长期常温储存)的部分迁移实验。

[9]     对某些聚合物/迁移物来将,氯仿未必是一个良好的溶剂。这是因为,聚合物/迁移物和氯仿之间的溶解度可能存在着相当大的差异。如果粹取物和溶剂之间的希尔德布兰德溶解度参数差额超过± 3 ( SI ),申请人或可使用另一种能够有效地溶解粹取物的溶剂,或提出该粹取物可溶于所选溶剂的证明。针对聚合物/溶剂体系的希尔德布兰德的溶解度参数,可以参考J. Brandrup,Edmund H. Immergut等所著的《聚合物手册》第4版,由John Wiley & Sons出版社出版。

[10]  检测限(LOD)是利用分析方法可以在空白(或者控制)以上进行可靠检测的分析物的最低浓度。最好的做法是,通过分析5个空白样品来确定检测限。测量空白信号(即:空白样本的分析物响应或接近实际或预期分析物峰值的基线宽度),然后计算该空白信号的平均值和标准偏差。对应的检测限位于平均空白信号值的3个标准偏差数处。检测限的空白信号通常是由接近实际或预期分析物信号基线上所测得的峰-峰噪声值确定的。参见美国试验与材料协会(ASTM):E 1303-95或美国试验与材料协会E 1511-95。

分析物的定量范围应明显高于检测限(LOD)。定量限(LOQ)的相应信号位于平均空白信号值的10个标准偏差数处。参见(Currie, 1968) 和 (Keith., et al, 1980)。